Por Alessandra Costa Araujo Paleari, Carlos Eduardo Fonseca Alves
Uso da Técnica de Linfonodo Sentinela nas Neoplasias Mamárias
Introdução
Os tumores mamários são as neoplasias mais frequentes em cadelas, e dentre todas as neoplasias mamárias, 50% são malignas e apresentam alto índice de metástase(QUEIROGA, 2002). Devido à alta frequência das neoplasias mamárias em cadelas não castradas, e as semelhanças morfológicas entre as neoplasias mamárias de cadelas e mulheres, a cadela é considerada um modelo de estudo para as neoplasias mamárias de mulheres (QUEIROGA, 2011; VALADARES, 2015).Assim, houve um avanço das pesquisas em cadelas, para caracterização desse modelo de estudos, com as cadelas se beneficiando dessas novas pesquisas. Dentre as áreas importantes para as mulheres, ainda pouco explorada para as cadelas, se destaca a utilização da técnica de linfonodo sentinela (DALECK, 2016).
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Na Medicina Veterinária, a maioria dos estudos se baseia na realização de linfonodo regional, que está associada à uma divisão anatômica dos linfonodos, baseada em animais hígidos. Em contrapartida, a técnica de linfonodo sentinela se baseia na remoção do linfonodo que faz a drenagem linfática da neoplasia (DALECK, 2016).Os estudos sobre linfonodo sentinela em cães são importantes para algumas neoplasias altamente metastáticos pela via linfática, com isso a linfadectomia seletiva auxilia no estadiamento, prognóstico e seleção de tratamento (BEER, 2017).
Neste contexto, esse trabalho tem o objetivo de revisar a literatura atual sobre a técnica de linfonodo sentinela, na Medicina Veterinária.
Sistema linfático
O sistema linfático é composto por uma rede de vasos linfáticos que incluem linfáticos iniciais, pré coletores, coletores, troncos e dutos, por órgãos linfóides primários como o timo e medula óssea, e órgãos secundários como linfonodos, baço, tonsilas e placas de Peyer (HALEY, 2017). Com isso, o papel do linfonodo torna-se uma barreira contra infecções e células neoplásicas (DIETERICH, 2016).
Os linfonodos regionais são compostos por vasos linfáticos que estão interconectados dentro da mesma bacia nodal, mas não no território vizinho (SUAMI, 2013). A classificação de linfonodo regional também leva em consideração a localização anatômica.
Linfonodo sentinela
Os linfonodos sentinelas são definidos como os primeiros linfonodos de uma bacia linfática regional a drenar a linfa do sítio neoplásico, e são os primeiros a conter células tumorais (DALECK, 2016).As células tumorais podem após a invasão do estroma, penetram os vasos linfáticos, e podem crescer no tecido invadido ou se desprender, e assim pelo sistema linfático transportar até a corrente sanguínea. E durante a invasão dessas células tumorais o processo de invasão pode provocar metástase do linfonodo regional ou em outros órgãos (NICOLSON, 1993).
A invasão de células neoplásicas nos linfonodos sentinelas provocam várias alterações no microambiente, aumenta o suprimento sanguíneo, e a dilatação do lúmen dos seios linfáticos, com isso formam um nicho pré metastático (DIETERICH, 2016).O linfonodo axilar não é facilmente localizado principalmente quando não há aumento dele (CASSALI, 2020). As identificações de biópsia de linfonodos sentinelas em tumores de mama, os linfonodos axilares e inguinais ainda não são rotineiros na clínica e cirurgia de pequenos animais (ANGELIM, 2012); A técnica é um procedimento minimamente invasivo, e é considerado importante na cirurgia oncológica e para avaliar prognóstico (PEREIRA, 2008).
A identificação do linfonodo torna-se muito mais fácil quando identificado com azul patente a 2,5 % na dose de 2 mg/kg (CASSALI, 2020). Com isso, ele demonstra segurança e eficácia na técnica de pesquisa de linfonodo sentinela (PINHEIRO, 2003) (Figura 1). Em humanos, o uso do azul de metileno e azul patente apresentam resultados semelhantes, e tendo em vista o baixo custo do azul de metileno em comparação ao azul patente (PAULINELLI, 2017). Sendo uma técnica realizada há bastante tempo, e tornou-se padrão a realização em mulher com câncer de mama até 5 cm (BOUGHEY, 2013). Em cadelas, o azul de metileno também pode ser usado, e devido ao seu baixo custo é utilizado sem reações adversas como trabalho realizado por Maués, 2016.Portanto, o corante azul patente V a 2,5% e azul de metileno são utilizados por ser uma técnica segura e acessível (BESERRA, 2016).
A técnica compreende em dividir em 4 quadrantes a dose total e aplicar no subcutâneo ao redor do tumor. Após 5 minutos da aplicação do azul patente, o corante é drenado pelo sistema linfático e é possível visualizar o caminho da mama até o linfonodo sentinela (BESERRA, 2016; CASSALI, 2020).As reações de sensibilidade com o azul patente ocorrem cerca de 0,1 a 1,1 % dos pacientes, e podem ocorrer pela alta dosagem, e podem fazer as mucosas, pele e urina ficarem temporariamente azuladas (CASSALI, 2020). O uso do corante azul patente é seguro, uma vez que não há relatos de grandes reações adversas, sendo observada alteração com a saturação de oxigênio e são transitórias, podendo variar de minutos a poucas horas de duração e sem complicações na evolução pós-operatória imediata (VALADARES, 2017).
Além da azul patente V a 2,5% e o do azul de metileno a 1%, têm-se a hemossiderina e outros métodos não colorimétricos (CASSALI, 2017; BESERRA,2016). Na medicina humana há o linfocintilografia com Tc99m, porém há desvantagem dessa técnica pelo investimento em instalações credenciadas para manejo de materiais radioativos, apesar de ser um método de técnica padrão (BESERRA, 2016).
Remoção do linfonodo sentinela
A remoção do linfonodo sentinela consiste em reconhecer e remover o primeiro linfonodo que drena o fluido linfático do tumor, com isso retirar o linfonodo com maior probabilidade de metástase (SORENMO, 2013; TUOHY, 2009).
O conhecimento da drenagem tumoral durante a cirurgia auxilia no estadiamento mais acurado, e com isso oferece um tratamento mais seguro em região axilar e inguinal, e ocasiona em ressecções mais conservadoras (ANGELIM, 2012; BEER, 2017). Pois, os linfonodos inguinais normalmente são excisados junto com a cadeia mamária, já os linfonodos axilares estão localizados próximos a artérias, veias e nervos (TUOHY, 2009). Com isso, há estudo da corrente linfática de metástase mamária pela técnica do linfonodo sentinela. (QUADROS, 2007; TUOHY, 2009).
Considerando as neoplasias mamárias em mulheres, por muitos anos, preconizou-se cirurgias mais agressivas, com esvaziamento linfático radical. No entanto, essa conduta foi revista e atualmente os procedimentos cirúrgicos instituem terapia loco-regional e sistêmica individualizada, com menor mutilação e melhor qualidade de vida aos pacientes (QUADROS, 2007). Em relação as cadelas, a conduta cirúrgica ainda é controversa, com a mastectomia radical unilateral sendo o procedimento mais realizado. Em cadelas, considerando os trabalhos que realizaram a técnica de linfonodo sentinela, o linfonodo inguinal é mais frequentemente detectado como linfonodo sentinela (VALADARES, 2015; EL KHATIB, 2011). Porém, trabalhos recentes como de Bianchi (2018), que realizaram exame imuno-histoquímico nos linfonodos sentinelas, verificaram maior índice de metástase em linfonodo axilar do que o inguinal. Assim, considera-se importante a técnica de imuno-histoquímica para uma detecção mais sensível da metástase.
Diagnóstico
A pesquisa de micrometástase por exames de imagem radiográfica, ultrassonografia ou tomografia não são eficientes (TUOHY, 2009). Em humanos, o diagnóstico pode ser feito através da citologia, biópsia incisional ou excisional (PAZ, 2001). Na medicina veterinária a biopsia do linfonodo está cada vez sendo mais analisada para detecção de micrometástases ocultas (TUOHY, 2009).Algumas técnicas além do histopatológico com coloração de hematoxilina e eosina estão sendo realizadas para verificação de células tumorais em linfonodos regionais (HANSEN, 2009; NOWIKIEWICZ, 2015).
A disseminação sistêmica de pequeno número de células tumorais podem não ser detectadas por histopatologia e podem ser a grande responsável pela metástase em pacientes inicialmentes diagnosticados como negativo (TUOHY, 2009). As dimensões das micrometástases, muitas vezes, não são detectáveis em corte corado com hematoxilina-eosina (MIYAKE, 2001; BESERRA, 2016).A utilização da técnica de imunohistoquímica demonstra maior detecção de células tumorais ocultas, em relação ao histopatológico (COLETO, 2017; PIATO, 2008; MAGALHÃES, 2012).
A imuno-histoquímica define-se pelo desenvolvimento de anticorpos específicos para proteínas estranhas ao organismo, devido ser altamente específico para cada proteína, os anticorpos são denominados monoclonais. Durante o exame de imuno-histoquímica estes anticorpos monoclonais são adicionados ao tecido, e irão identificar as moléculas da proteína, e para visualização são adicionados corantes (PINHO, 2005).A imuno-histoquímica vem sendo realizada na maioria dos laboratórios de anatomia patológica, tornando possível a integração da prática clínica e da biologia molecular, influenciando no melhor tratamento (PINHO, 2005).
Considerações finais
A identificação e análise do linfonodo sentinela tem sido de grande importância para o estadiamento e prognóstico (PAZ, 2001; TUOHY, 2009; SOREMO, 2013). Pois, as metástases em linfonodos diminuem significativamente a sobrevida das cadelas (VALADARES, 2015).
Devido à grande variedade do comportamento biológico das neoplasias mamárias, o estudo mais aprofundado dos fatores prognósticos e preditivos necessitam do estudo da drenagem tumoral, sendo necessário a pesquisa do linfonodo sentinela para uma opção segura do tratamento (ANGELIM, 2012; ARENALES, 2014).
Referências
ANGELIM, J.L., COELHO, M.C.O.C. Linfonodo sentinela: perspectivas no diagnóstico de metástase no câncer de mama em cadelas: revisão. Medicina Veterinária:Recife, v.6, n.1, p.24-32, 2012.
ARENALES, A., BASSO, K.M., CALDERÓN, C. Tumor de mama em cães: marcadores prognósticos e imunohistoquímica (COX-2, E-caderina, Receptores hormonais e Ki-67) – revisão de literatura. PUBVET, Londrina, v. 8, n. 22, 2014.
BEER P., POZZI A.,BLEY, C.R., BACON, N., PFAMMATTER, N.S., VENZIN, C. The role of sentinel lymph node mapping in small animal veterinary medicine: A comparison with current approaches in human medicine.Veterinary and Comparative Oncology,v.16, p.178-187, 2017.
BESERRA, H. E. O., GRANDI, F., DUFLOTH, R. M., PINHEIROS, L. G. P., MIOT, H.A., VEXENAT, S.C.O.R., ROCHA, N.S. Metastasis of mammary carcinoma in bitches: Evaluation of the sentinel lymph node technique.AdvancedBreastCancerResearch, v. 5, p. 58-65. 2016.
BIANCHI, S.P., GOMES, PAVARINI, C.S.P., MOMBACH, V.S., SANTOS, F.R., VIEIRA, L.C., OLIVEIRA, L.O., CONTESINI, E.A. Linfonodo axilar como sentinela de neoplasia mamária em cadelas.Pesquisa Veterinária Brasileira, v.38, n.4, p.692-695, 2018.
BOUGHEY, J.C.; SUMAN, V.J.; MITTENDORF, E.A.; AHRENDT, G.M.; WILKE, L.G.; TABACK, B.; LEITCH, M.; KUERER, H.M.; BOWLING, M.; FLIPPO MORTON, T.S.; BYRD, D.R.; OLLILA, D.W.; JULIAN, T.B.; McLAUGHLIN, S.A.; McCALL, L.; SYMMANS, F.; LE-PETROSS, H.T.; HAFFTY, B.G.; BUCHHOLZ, T.A.; NELSON, H.; HUNT, K.K. Sentinel linfo node surgeryafterneoadjuvantchemotherapy in patientswith node-positive breastcancer. The ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA, v. 310, n. 14, p. 1455-1461, 2013.
CASSALI, G.D., JARK, P.C., GAMBA, C., DAMASCENO, K.A., LIMA, A.E., DE NARDI, A.B., FERREIRA, E., HORTA, R.S., FIRMO, B.F., SUEIRO, F.A.R., RODRIGUES, L.C.S., NAKAGAKI, K.Y.R.Consensus Regarding the Diagnosis, Prognosis and Treatment of Canine and Feline Mammary Tumors – 2019.BrazilianJournalofVeterinaryPathology, v.13, n.3, p.555 – 574, 2020.
COLETO, A.F. Metástases de carcinomas mamários em linfonodos de cadelas: variáveis clínicopatológicas e estudo imunohistoquímico.(Tese mestrado)- Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal de Uberlândia, Minas Gerais, p.65, 2017.
DALECK, C.R.; DE NARDI, A.B. Linfonodo sentinela. Oncologia em cães e gatos. 2a ed. Editora Rocca Rio de Janeiro, p 129 -132, 2016.
DIETERICH, L.C., DETMAR, M.Tumor lymphangiogenesis and new drug development. AdvancedDrug Delivery Reviews,v.99, p.148-160, 2016.
EL KHATIB, E.M., PIRES, P.F.T.A., LIMA, A.F.K.T., REPETTI, C.S.F., FRANCO, R.P., HATAKA, A. Uso do azul de metileno na identificação do linfonodo sentinela em cadelas com neoplasias mamárias.Veterinária e Zootecnia, Botucatu, v.18, n.1. p.60-65, 2011.
FOURNIER, Q., THIERRY, F., LONGO, M., MALBON, A., CAZZINI, P., BISSON, J., WOODS, S., LIUTI, T., BAVCAR, S. Contrast-enhanced ultrasound for sentinel lymph node mapping in the routine staging of canine mast cell tumours: A feasibility study.Veterinary and Comparative Oncology, p.1-12, 2020.
HALEY, P. The lymphoid system: a review of species differences. Journal of Toxicologic Pathology,v.30, p.111-123, 2017.
HANSEN, N. M., GRUBE, B., YE, X., TURNER, R.R., BRENNER, R.J., SIM, M.S., GIULIANO, A.E. Impact of micrometastasis in the sentinel node of patients with invasive breast cancer. Journal of Clinical Oncology, v. 27, n. 28, p. 4679–4684, 2009.
LANA, S. E., RUTTERMAN, G. R., WITHROW, S. J. Tumors of the mammary gland. In WITHROW, S. J., MACEWEN, E. G. Small Animal Clinical Oncology. 4 ed. Missouri: Elsevier inc, 2007. 864p.
MAGALHÃES, G.M., Silveira, A.C.T., MUNARI,D.P., ALESSI, A.C. Behavior of CD44 receptors in mammary tumors of dogs.Open JournalofVeterinary Medicine,v.2, p.8-51, 2012.
MAUÉS, T., ISRAEL, C.B., FERREIRA, M.L.G., FERREIRA, A.M.R. Uso do corante azul de metileno a 2% na localização do linfonodo axilar em cadelas (Canis familiaris – Linnaeus, 1758).Brazilian Journal of Veterinary Research Animal Science, São Paulo, v. 53, n. 1, p. 32-38, 2016.
MIYAKE, Y., YAMAMOTO, H., FUJIWARA, Y., OHUE, M., SUGITA, Y., TOMITA, N., SEKIMOTO, M., MATSUURA, N., SHIOZAKI, H., MONDEN, M.Extensive micrometastases to lymph nodes as a marker for rapid recurrence of colorectal cancer: a study of lymphatic mapping.ClinicalCancerResearch, v.7, p.1350-1357, 2001.
NICOLSON, G.; FIDLER, I. Concepts y mecanismos relacionados com lasmetástasisdelcáncer de mama.In: BLAND, K. I.; COPERLAND, E. La Mama. Buenos Aires: Panamericana, 1993.
NOWIKIEWICZ, T.; ŚRUTEK, E.; ZEGARSKI, W. Application of immunohistochemistry for detection of metastases in sentinel lymph nodes of non-advanced breast cancer patients.Polish Journal of Pathology. v. 66, n. 1, p. 22-29 2015.
PAULINELLI, R.R., FREITAS-JUNIOR, R., RAHAL, R.M.S., OLIVEIRA, L.F.P., VILELA, M.H.T. MOREIRA, M.A.R., ALVES, K. L., PELEJA, M.B., RESENDE, T.C.C. A prospective randomized trial comparing patent blue and methylene blue for the detection of the sentinel lymph node in breast cancer patients.Revista da Associação Médica Brasileira, v.63, n.2, p. 118-123, 2017.
PAZ, W.A., PAIM, S.P., MELLO, G.L., RANGEL, K.K., CHRISTO, R.C., GONÇALVES, R., SILVA, M.E., BARROSO, A.A., SOUZA, A.F. Biopsia de linfonodo sentinela- Experiência clínica.Revista Brasileira de Cancerologia, v.43, n.3, p.303-308, 2001.
PEREIRA, R.J., OLIVEIRA FILHO, R.S., ZULIANI, C.R., VIDEIRA, R.V.S, SIMÕES, M.M, ENOKIHARA, S., PINHEIRO, L.G.P. Solução de carvão ativado e corante vital para a biópsia de linfonodo sentinela em ratos.Einstein, v.6, n.4, p. 463-466, 2008.
PIATO, J.R.M., PINCERATO, K.M., GOMES, V.C.S., CARVALHO, F.M., PINHEIRO, W.S., BARACAT, E.C.Metástase oculta em linfonodo sentinel no câncer de mama em estádios iniciais.Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v.30, n.9, p.432-436, 2008.
PINHEIRO, L.G.P., MORAES, M.O., SOARES, A.H., LOPES, A.J.T. NAGUÉRE, M.A.S.P., GONDIM, F.A.L., BRANDÃO, C.B., NASCIMENTO, D.C.H.N., SOARES, J.P.H. MENESES E SILVA, J.M. Estudo experimental de linfonodo sentinela na mama da cadela com azul patente e Tecnécio Tc99m1.Acta Cirúrgica Brasileira, v.18, n.6, 2003.
PINHO, M. DE S. L. Imunoistoquímica: O Estudo da Biologia Molecular ao Alcance de Todos.Revista Brasileira de Coloproctologia, v. 25, n. 2, 2005.
QUADROS, L.G.A.; GEBRIM, L.H. A pesquisa do linfonodo sentinela para o câncer de mama na prática clínica do ginecologista brasileiro.Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 29, n. 3, p. 158-164, 2007.
QUEIROGA, F. L., LOPES, C. Tumores mamários caninos – Novas perspectivas.In: CONGRESSO DE CIÊNCIAS VETERINÁRIAS. Oeiras, 2002, p. 183-190.
QUEIROGA, F. L., RAPOSO, T., CARVALHO, M.I., PRADA, J., PIRES, I. Canine mammary tumours as a model to study human breast cancer: most recent finding.In vivo, v.25, p. 455-466, 2011.
SORENMO, K.U., WORLEY, D.R, GOLDSCHMIDT, M.H. Tumors of the mammary gland. In: WITHROW S J, VAIL D M & PAGE R L. Small Animal Clinical Oncology. 5a ed.Editora Elsevier, 2013, p. 538-556.
SUAMI, H., YAMASHITA S., SOTO-MIRANDA, M.A., CHANG, D.W. Lymphatic Territories (Lymphosomes) in a Canine: An Animal Model for Investigation of Postoperative Lymphatic Alterations.Plos One,v.8, 2013.
TUOHY, J.L., MILGRAM, J., WORLEY, D.R., DERNELL, W.S.A review of sentinel lymph node evaluation and the need for itsincorporation into veterinary oncology. VeterinaryandComparativeOncology, v.7, n.2, p. 81-91, 2009.
VALADARES, F.D., Pesquisa do linfonodo sentinela em cadelas portadoras de tumor de mama.(Tese mestrado)- Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal de Viçosa, Minas Gerais, p.43, 2015.
VALADARES, F.D., O processo diagnóstico na abordagem das cadelas com tumor de mama atendidas no hospital veterinário da ufv: palpação linfonodal x pesquisa do linfonodo sentinela. (Tese doutorado)- Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal de Viçosa, Minas Gerais, p.53, 2017.
Carlos Eduardo Fonseca Alves
Graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Federal de Goiás – UFG, Goiânia (2004-2008). Residência em Clínica Médica de Pequenos Animais pela Faculdade UPIS, Brasília (2009-2011). Especialização em Oncologia Veterinária pelo Instituto Bioethicus, Botucatu (20011-2013). Mestrado (2011-2013) e doutorado (2013-2016) em Medicina Veterinária (área Oncologia Veterinária) e pela Universidade Estadual Paulista – UNESP. Realizou Doutorado Sanduíche no Institute for Comparative Cancer Investigation – ICCI, da Universidade de Guelph – Canadá. Realizou pós-doutorado em Oncologia Veterinária pela UNESP, campus de Botucatu (2016-2019) e realizou pós-doutorado na Oncologia de Oncologia Genética humana no Department of Clinical Genetics – Vejle Hospital da University of Southern Denmark (2019-2019).
É membro da Associação Brasileira de Oncologia Veterinária (ABROVET), da Veterinary Cancer Society (VCS) e American Association for Cancer Research.
Atualmente é professor e membro titular do Programa De Pós-graduação em Biotecnologia Animal da UNESP, campus de Botucatu, orientando alunos de Iniciação Científica Mestrado e Doutorado na área de Oncologia Veterinária.
Professor Associado da Universidade Paulista – UNIP, campus de Bauru, ministrando aulas da disciplina de Semiologia Veterinária e Clínica Médica de Pequenos Animais.
Alessandra Araujo Paleari
Graduada em medicina veterinária pela UNIP/Bauru em 2010;
Extensão em cirurgia de cães e gatos pelo Instituto Bioethicus, 2014;
Especialização em oncologia veterinária pelo Instituto Bioethicus, 2016;
Médica-veterinária em hospital veterinário da UNIP/Bauru de 2012-2020;
Mestranda pela UNESP/Botucatu (atual).
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