Receptores de tirosina quinase: alvos moleculares terapêuticos na oncologia veterinária


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Por MV. Daniela M. Xavier

Receptores de tirosina quinase: alvos moleculares terapêuticos na oncologia veterinária

RESUMO

A descoberta dos mecanismos moleculares envolvidos na carcinogênese permitiu o desenvolvimento de terapias alvo contra o câncer nos últimos anos. Entre esses alvos terapêuticos os receptores de tirosina quinase se destacam por terem um papel importante na proliferação e angiogênese tumoral.  O uso de moléculas inibidoras de receptores de tirosina quinase já é uma realidade na medicina humana, porém seu uso na veterinária ainda é limitado.  Atualmente, os receptores que se apresentam como potenciais terapêuticos na veterinária são os receptores de KIT, de fator de crescimento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) e de fator de crescimento derivado de plaquetas (Platelet-Derived Growth Factor – PDGF). Diversos estudos com as moléculas inibidoras desses receptores estão sendo conduzidos direcionados contra diferentes tumores em cães e gatos. O Toceranib, Masitinib e Imatinib são as principais moléculas utilizadas. O objetivo desta revisão de literatura é elucidar os principais pontos sobre os receptores de tirosina quinase bem como listar o uso de seus inibidores nas neoplasias.

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PALAVRAS-CHAVE: KIT, VEGFR, PDGFR, toceranib, masitinib, imatinib.

ABSTRACT

The discovery of the molecular mechanisms involved in carcinogenesis has led to the development of cancer therapies in recent years. Among these therapeutic targets, tyrosine kinase receptors are notable for having an important role in tumor proliferation and in angiogenesis. The use of inhibitory molecules of tyrosine kinase receptors is already used in human routine, however in veterinary medicine is still limited. Currently, the receptors that present as therapeutic potentials in veterinary medicine are KIT, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) receptors. Several studies with the inhibitory molecules of these receptors are being conducted directed against different tumors in dogs and cats. Toceranib, Masitinib and Imatinib are the main molecules used. The objective of this review is to elucidate the main points on tyrosine kinase receptors as well as to list the use of their inhibitors in neoplasms.

KEY-WORDS: KIT, VEGFR, PDGFR, toceranib, masitinib, imatinib.

INTRODUÇÃO

As proteínas quinases exercem um papel fundamental nos processos de crescimento e diferenciação celular. Funcionam mediante um estímulo, sofrendo um processo de fosforilação ATP dependente e gerando transdução de informação.   Recebem o nome de tirosina quinase quando o processo de fosforilação gera resíduos de tirosina.  Podem estar localizadas no núcleo, citoplasma e na superfície celular. Quando localizadas na superfície celular recebem a denominação de receptores de tirosina quinase e são ativadas pela ligação de fatores de crescimento (1).

Estruturalmente, os receptores de tirosina quinase são compostos de: um domínio extracelular, que liga o fator de crescimento; um domínio transmembrânico e um domínio citoplasmático. Após a ligação do fator, ocorrem mudanças na estrutura dimensional do receptor permitindo assim a ligação de uma molécula de ATP, por consequente o início da fosforilação e posterior transdução do sinal (2).

Dada à importância dos receptores de tirosina quinase no controle de diversos processos celulares, em especial na proliferação celular, seu funcionamento anormal acarreta em sinalização constante e tal fato contribui para o desenvolvimento de diferentes neoplasias. Hoje, já é sabido que vários tipos de câncer estão diretamente associados à alteração da função desses receptores. Diversos estudos já comprovaram a presença de mutações nesses receptores em mastocitomas caninos, tumores gastrointestinais, carcinomas de mama, ovários e próstata em seres humanos (3).

No câncer, os receptores podem estar desregulados devido uma variedade de mecanismos, incluindo: mutação, super expressão, fusão de proteínas e ativação autócrina (3).

Mutações

As mutações ocorrem nos genes que codificam os receptores, geralmente são do tipo duplicação interna em tandem (Internal tandem duplication – ITD), as quais já estão bem descritas em algumas neoplasias. Por exemplo, nos seres humanos 60% dos melanomas cutâneos possuem mutação no gene BRAF e consequente mau funcionamento do receptor tirosina quinase ERK (4). Já na veterinária, a mutação mais bem estabelecida é a do receptor KIT em mastocitomas cutâneos (5) (6).

Super expressão

Quando os receptores estão super expressos na superfície celular uma resposta exacerbada vai ocorrer mesmo na presença de níveis normais de fatores de crescimento. Ou ainda, os receptores em excesso podem ser ativados devido dimerização espontânea na ausência de ligante (7). Um exemplo bastante conhecido é o do receptor do fator de crescimento epidermal 2 (HER2) que se encontra super expresso em carcinomas de mama e ovário em mulheres e tal super expressão está associada a piores prognósticos (8).

Fusão de proteínas:

A fusão de proteínas ocorre quando uma quinase acaba sendo traduzida integrada a outra devido rearranjos cromossomais. Uma das fusões mais bem caracterizadas na medicina humana é a da quinase citoplasmática ABL com o receptor BCR, que são encontradas em 60% dos pacientes com leucemia mieloide crônica (9).

Ativação autócrina:

Ativação autócrina é quando a célula tumoral expressa tanto os receptores como os fatores de crescimento e, na maioria das vezes, um ou outro se encontra super expresso. Como resultado temos ativação contínua dos receptores (7). Em cães, essa via autócrina está descrita em osteosarcomas, onde as células tumorais expressam o receptor MET e seu ligante HGF (10) e também nos hemangiosarcomas com expressão de receptor KIT e seu ligante o fator de célula tronco (Stem cell fator – SCF) (11).

Visto a quantidade de alterações que podem ocorrer nesses receptores e sua expressão alterada comprovada em diferentes neoplasias, o desenvolvimento de moléculas que atuem especificamente sobre os receptores de tirosina quinase se mostra como uma promissora opção na terapia anti câncer. (7).

As moléculas chamadas inibidoras de tirosina quinase funcionam bloqueando o sítio de ligação do ATP de maneira competitiva. Sem o ATP, o receptor não pode realizar sua fosforilação e o sinal de crescimento/proliferação é interrompido resultando em última instância na morte celular (12).

Graças à caracterização molecular dos tumores, hoje já se conhecem vários receptores tirosina quinase que podem funcionar como alvos. A primeira molécula inibidora liberada para uso em humanos foi o Imatinib (Gleevec®) que tem efeito inibitório sobre receptores tirosina quinase KIT, ABL e PDGFRα (13). Seguiram-se a ela o erlotinib (Tarceva®) e o gefinitib (Iressa®), ambos inibidores dos receptores do fator de crescimento epidermal. E nos últimos anos foram ainda desenvolvidos o crizotinib (Xalcori®) e o vemurafenib (Zelboraf®) (7). O sunitinib (Sutent®) merece destaque, já que tem capacidade de inibir diversos receptores de tirosina quinase incluindo o KIT, FLT3, receptores de VEGF e PDGF, CSFR1 e RET. Graças a sua ação em diferentes receptores, o sunitinib tem sido utilizado em seres humanos no tratamento de diversos tipos tumorais como carcinomas renais, de tiroide, gastrointestinais e insulinomas. Porém, devido a esse amplo espectro de ação, está associado também a altos níveis de toxicidade o que pode limitar seu uso na prática clínica (14).

Atualmente, na medicina veterinária, duas moléculas inibidoras estão liberadas para uso: o toceranib (Palladia®) e o masitinib (Masivet®). O imatinib (Gleevec®) também tem sido utilizado com relativa taxa de sucesso (15).

O toceranib atua sobre receptores de PDGF, VEGF e no receptor KIT (16). O masitinib inibe fortemente receptores KIT e receptores de PDGF (17). O imatinib inibe os receptores BCR-ABL, receptor de PDGF, KIT, receptor do fator 1 estimulante de colônia, ABL1, ABL2, receptor do domínio da discoidina 1/2 e receptor linfócito específico (18) (19) (20).

Visto a potencialidade terapêutica destas três moléculas, faz-se importante discorrer sobre os seus principais receptores alvos, bem como seu uso nas diferentes neoplasias de cães e gatos.

Receptores KIT

Os receptores KIT ou receptores de c-kit são membros da família de receptores de tirosina quinase e sua ativação tem importante papel na gametogênese, hematopoiese, desenvolvimento e funcionamento de mastócitos e melanogênese). Seu principal ligante é o fator de células tronco (SCF) (21). Mutações nesses receptores já foram observadas em diversas neoplasias, porém as mutações mais bem descritas e estudadas são nos mastocitomas caninos.

Nos mastocitomas caninos, a mutação do receptor KIT parece ter papel fundamental no desenvolvimento da doença, sendo que 30% dos casos apresentam KIT mutado. As mutações em KIT ocorrem mais frequentemente devido alterações no exon 11 do gene que codifica o receptor e são mutações do tipo ITD. Também já foram observadas mutações nos exons 2, 6, 7, 8, 9, 15 e 17 (5) (6). Mutações ITD no exon 11 estão relacionadas à mastocitomas clinicamente mais agressivos e com maiores chances de recidiva tumoral e metástases a distância (22) (23). Como o exon 11 codifica um domínio regulatório negativo do receptor KIT, sua mutação acarreta em receptores que são constantemente ativados, mesmo na ausência do ligante, levando assim a uma amplificação da sinalização do KIT e resultando em aumento nas taxas de proliferação dos mastócitos malignos (24).

Nos mastocitomas felinos as mutações no KIT parecem ser mais frequentes, sendo observada em 67.7% dos casos. A maioria das mutações ocorrem nos exons 8 e 9 do gene que codifica o receptor (25).  E diferentemente dos cães, não foi estabelecido uma relação entre a mutação do KIT e uma maior agressividade do tumor (26).

Receptores KIT mutados também foram identificados em tumores gastrointestinais de cães e gatos, porém em bem menor frequência que a observada nos mastocitomas. Frost et al. (27)  e Gregory-Bryson et al. (28)  relataram mutações no exon 11 em um pequeno número de cães acometidos por tumores gastrointestinais.

Em melanomas de mucosa em seres humanos foi observado mutações no receptor KIT, também relacionadas ao exon 11, em 15.6% dos pacientes (29). Em cães, as informações ainda são escassas. Murakami et al. (30) não detectaram mutação no exon 11 em 17 amostras de melanoma oral canino. Chu et al. (31) identificaram mutação no KIT em apenas 5 de 49 casos de melanoma canino e a presença da mutação se relacionou a recorrência precoce da doença.  Newman et al. (32) identificaram a expressão do receptor KIT em  melanomas de cavidade oral em cães. Apesar de não ter sido investigada a presença de mutações no gene codificador neste estudo, os autores conseguiram afirmar que uma maior expressão do KIT está relacionada à maior sobrevida e que o KIT funciona como fator prognóstico positivo em melanomas orais caninos.

Receptores de VEGF

A angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos já existentes. É um mecanismo fisiológico ativado naturalmente e de maneira transitória, por exemplo, durante a cicatrização de lesões e o ciclo reprodutivo feminino. As células tumorais, assim como quaisquer outras células do organismo, exigem suporte nutricional e de oxigênio, e para garantir isso promovem uma angiogênese constante (33).

Uma série de proteínas e seus respectivos receptores nas superfícies celulares estão envolvidos no processo. A mais conhecida família de proteínas indutoras da angiogênese é a dos fatores de crescimento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor  – VEGF) (34). As VEGFs são glicoproteínas tridimensionais de 45 kDa e pelo menos 5 tipos já foram descritos (VEGF A,B, C, D e E) (35). Ligam-se a três diferentes tipos de receptores tirosina quinase (VEGFR 1,2 e 3), localizados no endotélio vascular, num mecanismo complexo de regulação e sua superexpressão acontece em situações de hipóxia ou sinalização oncogênica (36) (37). No microambiente tumoral a produção de VEGF se encontra estimulada por mecanismos autócrinos e parácrinos.

Dada a importância da angiogênese para a progressão tumoral e a participação ativa das VEGFs e seus receptores no processo, esses vem despontando como potenciais alvos terapêuticos na oncologia (35).

Receptores de PDGF

O fator de crescimento derivados das plaquetas (Platelet-derived growth factor – PDGF) é um fator com atividade mitogênica presente no soro e originado das plaquetas. São proteínas de 30 kDa e estruturalmente possuem 2 cadeias polipeptídicas, A e B. Existem, portanto, 3 possíveis dímeros de PDGF: PDGF-AA, PDGF-AB e PDGF-BB). Os receptores de PDGF podem ser de 2 tipos: o receptor α (PDGFRα) que tem afinidade pelas 3 isoformas de PDGF e o receptor β (PDGFRβ) que se liga com grande afinidade no PDGF-BB e baixa afinidade ao PDGF A-B. Ambos receptores são tirosina quinase e se localizam no estroma e nos pericitos (38).

Em seres humanos vários tipos tumorais produzem uma ou mais isoformas de PDGF e seus respectivos receptores. Especialmente tumores de sistema nervoso central parecem ter uma superexpressão (39) assim como carcinomas de próstata (40). Já outros tumores parecem ter uma ativação autócrina de receptores de PDGF incluindo tumores pulmonares, mamários e sarcomas (41). Em cães, hemangiosarcomas apresentaram elevadas expressões de PDGFR β. Já nos hemangiomas, a forma benigna da neoplasia, foi o PDGFR α que se encontrava super expresso. Assim, fica sugerido que a expressão de PDGFR β está associada à manifestação maligna de tumores vasculares (42).

No câncer, o PDGF parece ter função não só na angiogênese, mas também no desenvolvimento de tecido conectivo estromal e na supressão de células natural killers (43). O PDGF também age como fator mitogênico para osteoblastos e em carcinomas de próstata em seres humanos parece exercer um importante papel para a progressão deste câncer para os ossos (40).

Assim como o VEGF, o PDGF e seus receptores também já estão sendo utilizados nas terapias alvo na medicina humana.  O imatinib, receptor de ambos receptores, já é utilizado no tratamento de carcinomas de próstata humano e resultados positivos são obtidos em especial em relação a metástases ósseas (40). Também em glioblastomas recorrentes, o uso do imatinib promoveu uma ação anti tumoral significativa (44).

Inibidores de receptores de tirosina quinase

Toceranib

O toceranib (Palladia®) é uma pequena molécula que inibe receptores de tirosina quinase, entre eles os PDGFR, VEGFR e o Kit. Ele compete com a adenosina trifosfato (ATP) no domínio intracelular do receptor evitando assim a fosforilação e consequente transdução do sinal (16). 

London et al. (3) conduziram o primeiro estudo clínico utilizando o toceranib no tratamento de diversas neoplasias caninas em estado avançado.  A resposta observada foi positiva visto que, dos 57 animais tratados, 16 apresentaram remissão clínica e 15 obtiveram a estabilização da doença. O tumor que demonstrou a maior resposta ao toceranib, neste estudo, foi o mastocitoma, seguido dos carcinomas mamários, sarcomas de tecidos moles e mieloma múltiplo. Neste mesmo trabalho também foi evidenciado que os mastocitomas que possuíam o receptor Kit mutado apresentaram resposta muito superior em relação aos mastocitomas com receptores selvagens. Essa informação acabou por fortalecer a noção pré-existente de que terapias com alvos moleculares são mais efetivas em células tumorais que exibem receptores de tirosina quinase aberrantes.

A eficácia do toceranib no tratamento de mastocitomas foi evidenciada também no estudo de Pryer et al. (45), no qual 73% dos cães tratados apresentaram inibição da ativação do receptor Kit, comprovada por biópsia, após uma única dose de toceranib.

Com as respostas animadoras do uso do toceranib em tratamento de mastocitomas, novos trabalhos foram realizados já direcionados especificamente para esta neoplasia. Em 2009, London et al. (46) realizaram um estudo clínico, com controle de placebo, em cães com mastocitomas graus 2 e 3. O toceranib foi utilizado como droga única e em 6 semanas de tratamento a resposta do grupo tratado foi significativamente maior que o grupo placebo, sendo que 42.8% dos cães que receberam tratamento apresentaram resposta clínica satisfatória. Os autores sugeriram ainda neste trabalho que como os mastócitos expressam receptores de VEGF e PDGF, a ação do toceranib sobre tais receptores promoveria um efeito antiangiogênico contribuindo ainda mais para a regressão tumoral.  Com o uso da droga por 6 semanas consecutivas, sem efeitos adversos graves observados, o toceranib despontou então como uma opção de tratamento contínuo e eficaz para mastocitomas caninos.

Dada a ação do toceranib sobre os receptores de VEGF e PDGF, novos estudos começaram a ser conduzidos no sentido de verificar a eficácia dessa molécula inibidora no tratamento de outros tipos tumorais, além do mastocitoma. Em 2011, London et al. (47) utilizaram o toceranib no tratamento de 85 cães com diferentes tipos de tumores sólidos e observaram resposta em 74% dos pacientes. A maioria (68.3%) apresentou como resposta a estabilização da doença, o que já era esperado com utilização de uma molécula com ação antiangiogênica. As melhores respostas ocorreram nos carcinomas de saco anal, de tireóide e de cabeça e pescoço nos quais foi observada remissão completa ou parcial tanto do tumor primário como das metástases já presentes.

Urie et al. (48) conseguiram comprovar que células de carcinoma de saco anal e de tiroide expressam receptores de VEGF2, PDGFα, PDGFβ e KIT, o que realmente torna essas neoplasias candidatas ao tratamento eficaz com o toceranib.

Em outro estudo com toceranib em tumores sólidos, Bernabe et al. (49) utilizaram doses menores que as recomendadas pela bula e avaliaram não só a resposta tumoral, mas também a concentração máxima da droga e de VEGF pós tratamento. De 40 cães tratados, 36 obtiveram resposta clínica. Foi concluído também que, mesmo em doses menores, o toceranib alcançava níveis terapêuticos séricos. De acordo com os autores, essa informação seria de grande valia já que doses menores apresentam menos efeitos adversos possibilitando que o toceranib pudesse ser utilizado em tratamentos prolongados. Os pacientes tratados apresentaram elevação significativa de VEGF e tal fato foi relacionado à inibição dos receptores pelo toceranib, o que promoveria um mecanismo de feedback aumentando a produção e liberação do VEGF no sangue.

Ainda almejando o uso do toceranib em tumores sólidos, Gardner et al. (50), sabendo que as células tumorais do hemangiosarcoma canino expressam KIT, VEGFR e PDGFR, conduziram um estudo clínico em 43 cães portadores desta neoplasia em baço. Os pacientes foram tratados após esplenectomia e 6 sessões de quimioterapia a base de doxorrubicina. Infelizmente, os resultados obtidos não foram satisfatórios, sendo que o uso do toceranib não promoveu aumento significativo no tempo livre da doença ou na sobrevida dos pacientes.

Além dos efeitos diretos sobre o receptores, o toceranib demonstrou também exercer uma ação imunomodulatória no estudo conduzido por Mitchel et al. (51). Neste trabalho, o uso do toceranib em cães portadores de diferentes neoplasias, provocou diminuições significativas no número de linfócitos T regulatórios (T-regs), que são linfócitos recrutados pelas células tumorais para promover uma imunossupressão no paciente. O mecanismo de ação do toceranib sobre as T-regs não foi totalmente esclarecido neste estudo, visto que a resposta observada in vivo não se repetiu in vitro e, portanto mais estudos sobre o potencial imunoterapêutico do toceranib são necessários.

A ação imunomoduladora do toceranib serviu de inspiração para outro estudo clínico realizado por London et al. (52). Cães com osteosarcoma apendicular foram submetidos à amputação e quimioterapia convencional e após o tratamento foi iniciado quimioterapia metronômica com ciclofosfamida e piroxican associado ou não ao toceranib. A hipótese deste estudo era de que a capacidade imunomuduladora da quimioterapia metronômica fosse potencializada pelo uso do toceranib. Além disso, esperava-se que devido à expressão de VEGFR pelas células do osteosarcoma, alguma resposta terapêutica significativa fosse alcançada. No entanto, as hipóteses não foram comprovadas e a adição do toceranib não promoveu nenhum aumento no tempo livre de doença e na média de sobrevida.

Quanto aos efeitos adversos do uso do toceranib, os trabalhos consultados concordam que tais efeitos são de baixo grau e incluem: perda de apetite, vômito, diarreia, neutropenia e fraqueza de membros.

Atualmente, o toceranib é o inibidor mais amplamente pesquisado sendo utilizado em estudos com diversos tipos tumorais tanto como tratamento único como associado a outras medicações. Sua venda é liberada em território nacional, porém vale a ressalva que nem todo tumor vai responder a ele e que o oncologista veterinário é o profissional capacitado para fazer sua indicação de uso.

Masitinib

O masitinib (Masivet®) é um potente e seletivo inibidor do receptor KIT. Os estudos iniciais com essa molécula comprovaram sua ação inibitória não somente sobre receptores KIT selvagens e mutados, mas também sobre receptores α e β de PDGF e em menor força sobre receptores  de fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR3) e a quinase intracelular Lyn. (17).

Em 2008, Hanh et al.(53) realizaram um grande estudo com o masitinib reunindo 202 cães com mastocitomas graus II ou III, não ressecáveis ou já recidivantes.  Apenas 50 cães tinham a mutação no receptor KIT comprovada sendo a maioria delas relacionadas ao exon 11 do gene codificador.  Os resultados obtidos foram bastante promissores. O uso do masitinib aumentou significativamente o tempo para progressão da doença em relação ao grupo placebo. O efeito positivo do masitinib foi observado tanto em pacientes com KIT mutado como em pacientes com KIT selvagem. De acordo com os autores, isso sugere que o masitinib inibe a progressão do mastocitoma não só pelo bloqueio do receptor KIT, mas também por outros mecanismos, como a inibição de outras proteínas quinases.

Atualmente, o uso do masitinib está autorizado somente em cães. A fim de avaliar os possíveis efeitos adversos do masitinib em felinos, Daly et al. (54) utilizaram a droga por 4 semanas em 20 gatos saudáveis.  De maneira geral, o uso do masitinib foi bem tolerado e os efeitos incluíram: vômitos e diarreia de grau leve, neutropenia moderada e proteinúria reversível em 10% dos pacientes. Visto isso, os autores sugeriram novos estudos com a molécula em gatos, não só para o tratamento do mastocitoma felino, mas também em sarcomas de aplicação já que estes expressam grande quantidade de receptores de PDGF.

Além de seus efeitos anti neoplásicos, o masitinib parece ter ações sobre outras doenças inflamatórias de cães e gatos. Cadot et al. (55) utilizaram o masitinib para o tratamento de dermatite atópica em cães e observaram uma resposta terapêutica significativa em 61% dos pacientes tratados. Tal resposta ocorre provavelmente devido a ação inibitória do masitinib sobre a quinase Lyn, uma proteína que participa da via de granulação de mastócitos. Já num estudo experimental em gatos com asma, o uso do masitinib promoveu uma diminuição significativa da quantidade de eosinófilos e proteínas no lavado bronco alveolar o que indica uma melhora do edema e inflamação das vias aéreas (56).

Os efeitos adversos descritos para o masitinib em cães são classificados como leve a moderados sendo os mais comumente observados: vômito, diarreia, edema e neutropenia. Aumentos nos níveis de ureia e creatinina podem acontecer em cães com anormalidades renais pré existentes (53).

O acesso ao masitinib no Brasil não é tão simples, dependendo principalmente de importações, porém há perspectiva que em breve sua venda será liberada no Brasil.

Imatinib

O imatinib (Gleevec®) é uma pequena molécula que tem como alvo os receptores BCR-ABL, receptor de PDGF, KIT, receptor do fator 1 estimulante de colônia, ABL1, ABL2, receptor do domínio da discoidina 1/2 e receptor linfócito específico (18) (19) (20). Foi inicialmente utilizado no tratamento da leucemia mieloide crônica em humanos obtendo respostas de remissão completa duradoura (57). No entanto, como alguns tumores de cães e gatos apresentam mutações justamente nos receptores acima citados, o imatinib se mostra como uma molécula promissora no tratamento alvo-específico (15).

Bonkobara (15) reuniu 38 casos de cães com mastocitoma tratados com imatinib, sendo que 16 deles, que apresentavam mutação comprovada em KIT, alcançaram remissão completa ou parcial. Entre os 22 pacientes restantes, que não apresentavam mutação em KIT, apenas cinco apresentaram resposta clínica. Novamente fica implícito com esses resultados que a ação das moléculas inibidoras é superior nos pacientes que possuem receptores aberrantes.

Imatinib também foi testado em felinos com mastocitoma obtendo resultados promissores (25). De onze gatos tratados, nove possuíam mutação no KIT e destes nove, oito apresentaram remissão parcial ou completa. 

Em um estudo clínico conduzido por Lachowicz et al. (58), 4 felinos portadores de sarcomas de aplicação apresentaram estabilização da doença por um período de dois meses. Neste tipo tumoral, não foi identificado um receptor tirosina quinase mutado, mas a resposta aconteceu, provavelmente, devido à ação do imatinib sobre os receptores de PDGF.

Em dose terapêutica, o imatinib pode provocar toxicidade hepática, renal, gastrointestinal e em medula óssea de cães. Já em gatos os efeitos são principalmente hepáticos, renais e gastrointestinais. Porém, a toxicidade relatada é leve e de maneira geral o imatinib é considerado bem tolerado pelos pacientes (15).

Mecanismos de resistência

Apesar das respostas animadoras com os inibidores de tirosina quinase, mecanismos de resistência a essas moléculas já vem sendo observados. Em estudo clínico em seres humanos, foi observado desenvolvimento de resistência ao imatinib. Tal fato foi atribuído a três principais mecanismos: o desenvolvimento de novas mutações nos receptores, o que modifica o sítio de ligação da molécula inibidora; a superexpressão de receptores pelas células neoplásicas superando o potencial de ação da droga e a ativação de novas vias de sinalização independentes da fosforilação dos receptores (59).

Halsey et al. (60) reproduziram in vitro o mecanismo de resistência as moléculas inibidoras. Linhagens celulares de mastócitos malignos tornaram-se resistentes a toceranib, imatinib e masitinib através do cultivo celular em doses crescentes destas medicações.  Foi comprovado que as células resistentes desenvolveram mutações adicionais no receptor KIT e super expressão destes. Um dado interessante deste trabalho foi que, apesar de o uso contínuo de inibidores promover resistência, as linhagens celulares desenvolvidas continuaram sensíveis a vimblastina e lomustina, quimioterápicos clássicos no tratamento de mastocitoma.

Outro fator responsável pela resistência, não só aos inibidores como a todas as drogas anti neoplásicas, é a heterogeneidade genética observada nos tumores. Um mesmo sítio tumoral pode expressar diferentes tipos celulares e consequentemente diferentes populações de receptores, o que dificulta a resposta completa ao tratamento e a consequente proliferação de linhagens resistentes (61).

Como exposto acima, as moléculas inibidoras de tirosina quinase constituem um potencial terapêutico importante para o controle de diferentes neoplasias de cães e gatos. O mastocitoma canino é o tipo tumoral que demonstra maior resposta terapêutica, porém estudos com outras neoplasias caninas vêm sendo conduzidos. Em felinos, o uso das moléculas inibidoras ainda é limitado existindo poucos trabalhos e com número pequeno de pacientes. O toceranib e o masitinib são os inibidores já liberados para uso em cães com diversos trabalhos comprovando sua eficácia. Já o imatinib é uma molécula de uso humano com excelente potencial terapêutico na veterinária.

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MV. Daniela M. Xavier

Médica Veterinária oncologista no Centro Oncológico Oncohealth (Ribeirão Preto- SP), responsável pelo serviço de oncologia na Unidade Integrada de Veterinária (UNIVET) – Ribeirão Preto – SP.

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