Por Caio da Silva Rovero, Giovana Avante Marques e Carlos Eduardo Fonseca Alves

Mastocitoma cutâneo e subcutâneo canino: revisão bibliográfica

1. INTRODUÇÃO

Os mastocitomas (MTCs) são tumores da pele frequentemente encontrados em cães e ocorrem devido à proliferação descontrolada de mastócitos. Representam cerca de 7 a 21% de todos os cânceres de pele canina e costumam atingir geralmente o tronco e a região inguinal. Além disso, podem atingir todas as raças caninas, entretanto as mais predispostas são: Boxer, Buldogue Inglês, Labrador, Golden Retriever dentre outras. Normalmente, os MTCs são encontrados em sua forma benigna, mas também podem ocorrer de forma maligna no indivíduo de acordo com seu comportamento biológico. Histologicamente, essa neoplasia pode ser observada tanto na derme quanto no tecido subcutâneo, sendo classificada como MTC cutâneo e MTC subcutâneo, respectivamente. Os MTCs cutâneos acontecem de forma mais frequente quando comparados aos subcutâneos. A literatura veterinária é focada no MTC, e o comportamento biológico, marcadores prognósticos e preditivos são menos avaliados e entendidos nos MTC subcutâneos.Assim, o presente artigo visa à realização de uma revisão de literatura sobre os aspectos clínicos, diagnóstico e prognósticos dos MTC cutâneos e subcutâneos caninos.¹,²,³

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2. MASTÓCITOS

Os mastócitos, cuja origem efetua-se na medula óssea, são formados a partir da célula-tronco hematopoiética. Quando se encontram em sua forma madura, saem da circulação sanguínea e se dirigem aos tecidos para sofrerem diferenciação e proliferação pela ação de citocinas específicas. Essas células são encontradas de forma abundante pelo organismo, principalmente no sistema digestório, respiratório e pele, sendo muito presente na derme. ^2,4,3

Em relação à morfologia, o mastócito maduro apresenta-se como uma célula grande, cujo citoplasma é cheio de grânulos corados, com diferentes formas de apresentação (redondo, oval, poligonal ou fusiforme). Classificadas como células mononucleadas (8 a 20 µm de diâmetro), tendo seu núcleo pequeno na forma esférica e em posição central.^4,5

Há duas classes de mastócitos, são elas: mastócito do tecido conjuntivo e mastócito da mucosa. A primeira classe apresentada é encontrada na pele e cavidade peritoneal, na qual a diferenciação se dá pela indução do stem cell fator (SCF), que se liga ao receptor c-kit, interleucinas ou ao fator de crescimento nervoso. Já a segunda classe é localizada na mucosa intestinal e nos pulmões, em que a diferenciação irá ocorrer pela ação das interleucinas derivadas das células T.^2,6

A principal função dessa célula do sistema imune é a sua capacidade de secretar substâncias, através de um estímulo (Figura 1), que constarão na regulação da resposta imunológica por meio da liberação de mediadores químicos, como a histamina, os quais promovem reações de hipersensibilidade imediata. Dessa forma, os mastócitos são de extrema eficiência no combate contra as infecções pelos microrganismos, além de atuarem na defesa contra células tumorais através da produção de interleucina.^2,5

Os mastócitos contêm, em sua superfície, diferentes receptores que agem promovendo respostas, tanto estimuladores quanto inibitórias, aos estímulos provocados. Dentre estes receptores, há: receptores de IgE e IgG, de SCF (c-kit), de neuropeptídios, opioides, proteínas de complemento e de toll-like.⁶

3. MASTOCITOMA

O MTC é uma neoplasia maligna, cuja origem deriva das células da mesoderme, ou seja, ele pode atingir diversos tecidos. Entretanto, a pele é a região mais acometida na rotina clínica em cães (Figura 2), representando entre 13,5% a 20% das neoplasias cutâneas. Além disso, pode ser observado tanto na derme quanto no subcutâneo, sendo denominado de MTC cutâneo e MTC subcutâneo, respectivamente. ⁷

Em um estudo realizado por Barraza, foram revisados os arquivos de biópsia do Laboratório de Patologia Veterinária da Universidade Federal de Santa Maria. Havia 1.826 casos de tumores em pele, sendo analisados apenas os que afetaram a região mamária, correspondendo a 7% do total (128 casos). Dentre estes, os MTCs foram os tumores mais habituais à rotina de biópsias, correspondendo a 20,9% dos casos. ⁸

Apesar de haver uma predisposição da ocorrência de MTC sem algumas raças, todas podem ser acometidas. Entre as raças mais suscetíveis estão: Boxers, Pugs, Boston Terriers, Bull Terriers e Labradores. Também se observou uma elevada prevalência de MTCs em cães sem raça determinada (SRD).^{1, 9, 10}

Quanto à localização, em um estudo recente realizado por Thompson et. al, foram revisados 550 casos de MTCs subcutâneos de 354 clínicas veterinárias de Yager-Best Histovet, Histologic and Cytological Services, Guelph, Ontario, Canada. Apenas 306 casos passaram pelo critério de seleção, sendo observado uma maior incidência dos tumores nas extremidades (104 casos), tórax (80 casos), abdômen (45), cabeça/pescoço (37) e inguinal/perineal (20), tendo 20 casos sem localização conhecida. Ademais, foi notado que 10% dos cães vieram a óbito devido aos problemas associados aos tumores, 11% desenvolveram um segundo MTC subcutâneo, 8% dos animais apresentaram recidivas e 5% dos casos com ocorrência de metástases.¹⁰

Devido ao declínio do sistema imunitário dos animais com o decorrer do tempo, os cães entre 8 e 9 anos estão mais predispostos a desenvolverem esse tumor. Apesar disso, essa patologia pode se desenvolver em qualquer idade. ^7,2 Newman et. em seu estudo, indicou a evolução clínica dos MTCs subcutâneos através da revisão de 53 casos em cães, em que a idade média dos pacientes foi de 9 anos.¹

3.1 Classificação histológica

Há dois tipos de classificação dos MTCs sem graus histológicos conforme os estudos de dois autores. De acordo com PATNAIK et al., os MTCs são determinados em três graus. O grau I é determinado para tumores integrados à derme de forma superficial, em que ocorre um baixo número de mitoses. Já no grau II, são tidos aqueles tumores estendidos à derme profunda e ao subcutâneo, em que há um número maior de mitoses quando comparado ao grau I, além da presença inusual de pleomorfismo. E por fim, o grau III tem como característica os tumores altamente infiltrativos da derme profunda, tecido subcutâneo, tecido muscular e adjacentes. São constituídos por células anaplásicas, de núcleo e nucléolos protuberantes, a presença pouco numerosa de grânulos no citoplasma dificulta o processo de diagnóstico, sendo preciso o uso de colorações histoquímicas especiais (Giemsa, azul de Toluidina, Azul Astral). ¹¹

Esta classificação utilizada é subjetiva, uma vez que não considera os dois tipos de MTCs de forma separada. Os MTCs subcutâneos, em sua maior parte, são classificados como grau II ou maior. Devido a esta classificação conjunta, não há precisão no prognóstico, por isso a importância do estudo em caracterizar os subcutâneos.^11,12

Já segundo Kiupel et al., os MTCs podem ser classificados em baixo e alto grau a fim de oferecer uma análise mais confiável. Um tumor é considerado de alto grau baseando-se nos seguintes critérios: mínimo de sete figuras mitóticas em 10 campos com maior aumento, mínimo de três células multinucleadas (três ou mais núcleos) em 10 campos de maior aumento, mínimo de três “núcleos bizarros” em 10 campos de maior aumento e/ou presença de cariomegalia.¹³

Conforme o estudo realizado por SHAW et al., foi-se avaliado o grau de concordância da histopatologia em amostras, as quais foram coletadas por técnicas incisionais (perfuração, agulha Tru-cut e dispositivos similares e coleta com bisturi) e comparadas com aquelas coletadas por biópsia excisional. Conclui-se que houve concordância de 96% pelo sistema de Patnaik e 92% pelo sistema Kiupel.¹⁴

De acordo com uma pesquisa recente realizada por Thompson et al., os MTCs subcutâneos possuem uma classificação histológica divergente da utilizada para os MTCs cutâneos. Há três padrões observados, são eles: circunscritos, combinados e infiltrativos.¹⁰

3.2 FISIOPATOLOGIA

O MTC é a multiplicação exacerbada dos mastócitos. No tecido, os mastócitos são células que se apresentam em número constante, uma vez que o equilíbrio é mantido pelo SCF, o qual mantém o controle entre o número de mastócitos originados dos precursores hematopoiéticos e dos que vão morrendo. ^{7, 3}

Ainda não se é conhecida a etiologia da formação dos MTCs, porém sabe-se que há diversas causas. Entre elas, devido à predisposição racial, pode haver uma componente genética associada ou também, a formação dos MTCs pode derivar de mutações do gene c-KIT. ¹⁵

O gene c-KIT é responsável por controlar a sobrevivência, maturação, proliferação, migração, desgranulação e apoptose dos mastócitos, através de uma ligação com o fator de proliferação, fazendo com que o SCF estimule o crescimento de mastócitos. Quando ocorre esta ligação entre o SCF e o receptor KIT, a porção citoplasmática desta proteína sofre autofosforilação e assim são gerados sinais para a multiplicação celular de forma ordenada. Porém quando há uma mutação no gene desse receptor, inicia-se cascatas de sinalização que conduzem, de forma desordenada, à multiplicação celular acentuada de mastócitos, e assim formando a neoplasia, uma vez que, neste caso, responderia com um pior prognóstico. ^7,3

Entre os 191 animais com MTCs da pesquisa de Letard et al., foi visto que apenas 26,2% dos animais sofreram a mutação no c-kit. Devido ao valor insignificante, conclui-se que este marcador tem valor preditivo limitado.¹⁶ Além disso, estaneoplasia pode estar associada às inflamações cutâneas crônicas, uma vez que, após estudos aprofundados do receptor c-kit, foi concluído que ocorrem duplicações internas em tandem (DIT) nos éxons 11 e 12, as mutações do domínio justamembranar levam à ativação do receptor KIT na ausência de um ligante. Geralmente, a DIT é encontrada em neoplasias não diferenciadas, além de estarem relacionadas com um maior risco de metástase e recidiva do MTC. ^{17, 18}

4. PROGNÓSTICO

Existem diversos fatores que poderão influenciar no prognóstico do animal, visto que, o MTC canino apresenta diversos comportamentos biológicos. Variáveis como localização, sinais clínicos, tamanho, raça e taxa de crescimento podem ditar o grau de gravidade da doença. É comum que se encontre MTCs de naturezas variáveis, desde benignos até graus de extrema agressividade.  Quando nos referenciamos em tamanho e taxa de crescimento dos MTCs, os tumores identificados em pacientes que permanecem sem alteração por períodos de tempo prolongados podem ser indicativos de bom prognóstico, visto que este fator é uma característica de tumor benigno. Todavia, tumores com massas maiores que 3 centímetros apresentam, normalmente, prognósticos ruins. Em relação às raças, Bulldogs e Boxers têm maior incidência de tumores de caráter benigno, já SharPeis e Labradores Retriever tem uma prevalência maior de tumores agressivos. Outro ponto determinante para a caracterização dos tumores é a presença ou ausência de metástases, se existentes, influenciam de forma negativa no prognóstico da doença. ¹⁹

Quando encontrado em tecido subcutâneo, a localização é um fator de prognóstico importante. A classificação das variantes subcutâneas é muito difícil já que podem apresentar comportamento biológico diferente em relação a metástases, recorrência em locais cirúrgicos e resposta a terapias. Em um estudo realizado por Thompson et al., foram analisados 550 casos de MTCs subcutâneos dos quais 306 atenderam os critérios, desconsiderando a idade como um fator determinante. A maioria dos animais tiveram uma vida longa, apresentando recorrência em apenas 8% dos casos. Além disso, houve metástase em 4% dos pacientes no pós-operatório. ^10,19

Quanto à origem, tumores que inicialmente se formaram em tecido subcutâneo tem melhor prognóstico do que os que se formam na derme e invadem outros tecidos, visto que estes apresentam comportamento mais agressivo. Outra forma de avaliar os MTCs subcutâneos é através das mutações no C-KIT da célula e diferentes expressões de proteínas, quando presente, o MTC subcutâneo é associado à um pior prognóstico.De forma geral, o prognóstico de cães com MTC subcutâneoé favorável, possuem tempo de sobrevivência prolongado, baixas chances de metástases, assim como baixos níveis de recorrência, com baixos índices de letalidade e alta taxa de cura com o tratamento adequado. Todavia, cabe ao patologista avaliar o grau em que a doença se encontra. ^{15,1,20,21,22}

5. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico definitivo dos MTCs se dá por meio de exames citológicos, histopatológicos e imuno-histoquímicos. No exame citológico, é recomendado que seja feita a punção em dois locais: nos linfonodos e na massa tumoral. O material obtido por meio de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), uma técnica realizada no pré-operatório, influenciará diretamente na decisão do tipo e extensão da cirurgia. ²²

Na amostra obtida da massa tumoral, a citologia apresentará células redondas com núcleos arredondados ou ovais e grânulos citoplasmáticos na cor vermelho arroxeado em quantidade e tamanho diversos, tendo características parecidas com mastócitos não neoplásicos em aspectos morfológicos. Além disso, na aspiração é possível identificar eosinófilos e fibroblastos. É recomendado que a punção aspirativa por agulha fina seja feita nos linfonodos adjacentes à massa tumoral em busca de metástases mesmo que estes não estejam aumentados. Caso sejam encontradas células tumorais, o linfonodo deve ser retirado por meio de biópsia excisional e enviado à análise histopatológica.  Segundo Souza, cerca de 92 a 96% dos MTCs cutâneos e subcutâneos são diagnosticados por meio de exame citológico obtido pela PAAF. ¹⁹

Com o exame histopatológico é possível determinar o grau de diferenciação celular tumoral. Essa determinação é baseada na avaliação histológica da morfologia celular e as características de coloração. Embora a citologia tenha a capacidade de determinar a malignidade do tumor, ela é incapaz de classificar e prever o seu comportamento biológico. A classificação dos MTCs por meio da análise histopatológica pode ser feita de acordo com dois autores; Segundo Kiupel et al.(2011), MTCs podem ser classificados em baixo e alto grau. ^13,19

Em contrapartida, Patnaik e colaboradores, dividem os MTCs em 3 graus de diferenciação. Os tumores de grau I apresentam altas taxas de diferenciação celular, macroscopicamente possuem tamanho reduzido e normalmente não apresentam úlcera. Costumam ser encontrados na derme do animal e não apresentam cápsula que os envolva. Já os tumores de grau II, são maiores e menos circunscritos, podendo ser encontrados na derme e infiltrados no subcutâneo. Os MTCs de grau III apresentam baixa diferenciação celular, possuem tamanhos elevados e podem ultrapassar o tecido subcutâneo, tendo como característica um pior prognóstico. ^11,19

Os testes imuno-histoquímicos são métodos auxiliares para o diagnóstico dos MTCs. Quanto maior a diferenciação das células tumorais, maior a facilidade de identificação nos exames de rotina. Os MTCs com baixos níveis de diferenciação celular podem ser de difícil diagnóstico, visto que sua morfologia se assemelha a de outros tumores de células redondas. O método histoquímico azul de toluidina pode ser um grande aliado neste caso, uma vez que ele permite a diferenciação dos MTCs e outros tumores. ²⁰

Entretanto, alguns outros testes e exames, como o diagnóstico por imagem, podem ser realizados para auxiliar na identificação do tumor. Os métodos de diagnóstico por imagem são indicados para a avaliação geral do paciente oncológico, sendo imprescindível para o entendimento e ação da conduta clínica. Nos casos de MTCs, a radiografia torácica tem baixo valor diagnóstico, uma vez que as metástases pulmonares são raras. Já a ultrassonografia, é recomendada quando o tumor não apresenta grandes margens excisionais, nela é possível identificar massas tumorais e linfonodos alterados, assim como obter imagens do baço e fígado, locais em que é comum o aparecimento de metástases. É possível que o fígado e/ou baço estejam em tamanho normal, todavia este não é indicativo de ausência de MTCs. ^20,22

6. TRATAMENTO

O protocolo terapêutico a ser seguido no tratamento de MTCs está ligado a condição do paciente, estado clínico, classificação histopatológica e grau do tumor. O tratamento envolve procedimentos como criocirurgia, cirurgia, radioterapia, quimioterapia antineoplásica e a associação entre estas técnicas. Outra técnica com potencial em ser utilizada a nível preditivo é a análise de mutação do gene C-KIT nos tumores.A criocirurgia é recomendada em caso de tumores de 1 cm ou menores e em MTCs múltiplos. É uma técnica que exige margens cirurgias de 1 cm, entretanto pode causar degranulação celular. ¹⁹

A cirurgia é indicada para tumores localizados que tenham possibilidade de uma ampla margem cirúrgica. É recomendado tratamento auxiliar de prednisolona no pré-cirúrgico para reduzir a carga tumoral e garantir margens mais seguras por 10 a 15 dias. Para as bordas de excisão, é recomendado 2 a 3 cm de profundidade para maior segurança a fim de evitar recidiva. Se identificadas células neoplásicas no tecido da margem após a excisão cirúrgica, uma nova cirurgia deverá ser realizada. Com cirurgias menos agressivas, a chance de recidiva é de 50%, já em casos de ampla margem, a chance cai para 30%. Caso não haja possibilidade de retirar mais tecido, é recomendada a associação com quimioterapia adjuvante, para que novas células metastáticas surjam. Em caso de pacientes com múltiplos nodos ou presença de metástases, é recomendado quimioterapia e/ou radioterapia. ²⁰

A radioterapia é utilizada para o tratamento de MTCs quando a excisão cirúrgica não é possível. Esta técnica é utilizada a fim de reduzir o número de células tumorais no pré-cirúrgico. Em doses menores que 40-45 Gy ou em protocolos hipofracionados, a radioterapia consegue controlar o tumor em cerca de até um ano em 44% a 78% dos casos. Doses mais elevadas, como a de 57 Gy, só devem ser utilizadas em locais em que a cirurgia não pode ser realizada. Quando a massa neoplásica é muito volumosa a radioterapia não é recomendada devido ao risco de granulação dos mastócitos. A terapia adjuvante com prednisona pode ser administrada nos pacientes antes, durante e após o tratamento radioterápico. Além disso, H1-bloqueadores, como clorfeniramina, e H2-bloqueadores, como a cimetidina e a ranitidina, também podem ser administradas a fim de minimizar os efeitos dedegranulação dos mastócitos. Dentre as reações adversas, podemos citar: vômito, hipotensão e ulceração gastrointestinal.^23,20

A quimioterapia é indicada para o tratamento de MTCs de alto grau, tumores em que a cirurgia não pode ser feita e nos casos de tumores muito disseminados. Assim como a radioterapia, a quimioterapia antineoplásica também pode ser adjuvante. Quando paliativa, são utilizados fármacos antineoplásicos como forma de tratamento, a fim de melhorar a qualidade de vida dos pacientes. ¹⁹

Segundo Daleck et al., 78% dos casos de cães com neoplasias apresentaram reações melhores com associação de fármacos do que quando usado agentes únicos. Dentre os protocolos utilizados, podemos citar: vimblastina associada à prednisona e como via alternativa a lomustina.^22,23

A poliquimioterapia utiliza dois ou mais agentes citostáticos combinados para reduzir a resistência das células neoplásicas mutantes aos quimioterápicos. Fármacos como a vincristina, ciclofosfamida, hidroxiuréia e prednisolona tem se mostrado efetivos. Independentemente do protocolo utilizado, os glicocorticoides devem estar presentes. Os glicocorticoides conseguem reduzir o número de mastócitos e promover alterações citoplasmáticas de vacuolização e aglutinação de grânulos nas células malignas. ¹⁹

As proteínas quinases tem ganhado grande importância na terapêutica dos cânceres. Fármacos como toracenib (Palladia ® – Pfizer) e masitinib (Masivet ® – AB Science) atuam no KIT e nos receptores dos fatores de crescimento derivados das plaquetas. Todavia, estes inibidores só terão efeito caso os receptores da célula estejam mutados.Caso o receptor não esteja superexpresso, a mutação do C-KIT impedirá a ligação do antagonista da ação tirosina quinase do receptor, não ocorrendo a desativação das vias responsivas. ¹⁹

7. CONCLUSÃO

É notável a lacuna de informações em relação aos MTCs subcutâneos. A histologia do MTCs deve ser realizada para determinação do grau em que o tumor se encontra, cada MTC é singular e exigirá estudo para a melhor forma de tratamento, seja ele cirúrgico, quimioterápico ou radioterápico. É válido lembrar que tratamentos associativos entre diferentes métodos apresentam melhores resultados e menores chances de recidiva. Além disso, é preciso atenção ao avaliar o paciente, nem sempre linfonodos de tamanho normal estão saudáveis. Para melhorar o diagnóstico é preciso que a citologia da massa tumoral e de todos os linfonodos adjacentes seja feita utilizando a técnica de punção aspirativa por agulha fina. Conclui-se que há uma escassez em relação às pesquisas sobre os MTCs subcutâneoprincipalmente acerca da sua etiologia, na forma de como osreceptores c-kit podem atuar em vias de resposta na degranulação do mastócito.

8. REFERÊNCIAS:

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Giovana Avante Marques

– Graduanda do 6° semestre de Medicina Veterinária na Universidade Paulista (UNIP);
– Presidente do Grupo de Estudos de Grandes Animais de abril de 2021 até o período atual;
– Estagiária em Clínica e Cirurgia de Pequenos Animais na Clínica CãoPanhia localizada em Jaú-SP durante o período de dezembro de 2021;
– Estagiária em Laboratório Clínico no Laboratório EDAN localizado em Bauru-SP de janeiro a fevereiro de 2022.

Caio da Silva Rovero

Graduando do 6° semestre de Medicina Veterinária na Universidade Paulista (UNIP);
– Vice- Presidente do Grupo de Estudos de Pequenos Animais de outubro de 2020 a dezembro de 2021;
– Atual Presidente do Grupo de Estudos de Pequenos Animais;
– Atua na área de Marketing no Grupo de Estudos de Animais Selvagens de outubro de 2020 até o período atual;
– Estagiário em Clínica e Cirurgia de Pequenos Animais na clínica Centro Médico Veterinário, localizada em Igaraçu-SP no período de dezembro de 2021.

Carlos Eduardo Fonseca Alves

Graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Federal de Goiás – UFG, Goiânia (2004-2008). Residência em Clínica Médica de Pequenos Animais pela Faculdade UPIS, Brasília (2009-2011). Especialização em Oncologia Veterinária pelo Instituto Bioethicus, Botucatu (20011-2013). Mestrado (2011-2013) e doutorado (2013-2016) em Medicina Veterinária (área Oncologia Veterinária) e pela Universidade Estadual Paulista – UNESP. Realizou Doutorado Sanduíche no Institute for Comparative Cancer Investigation – ICCI, da Universidade de Guelph – Canadá. Realizou pós-doutorado em Oncologia Veterinária pela UNESP, campus de Botucatu (2016-2019) e realizou pós-doutorado na Oncologia de Oncologia Genética humana no Department of Clinical Genetics – Vejle Hospital da University of Southern Denmark (2019-2019).
É membro da Associação Brasileira de Oncologia Veterinária (ABROVET), da Veterinary Cancer Society (VCS) e American Association for Cancer Research.
Atualmente é professor e membro titular do Programa De Pós-graduação em Biotecnologia Animal da UNESP, campus de Botucatu, orientando alunos de Iniciação Científica Mestrado e Doutorado na área de Oncologia Veterinária.
Professor Associado da Universidade Paulista – UNIP, campus de Bauru, ministrando aulas da disciplina de Semiologia Veterinária e Clínica Médica de Pequenos Animais.

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