– Fisiologia renal

Para melhor compreensão da doença renal crônica (DRC) e a sua evolução, bem como quais sinais clínicos esperar, sua progressão e como diagnosticar e tratar, deve-se conhecer a sua fisiologia normal, compreendendo suas funções intrínsecas no organismo. De forma geral, a principal função dos rins é de exercer papel de filtro, retendo substâncias importantes para o funcionamento do organismo e excretando outras, tóxicas e desnecessárias, além da regulação do equilíbrio hídrico e eletrolítico e função endócrina, realizando a síntese de hormônios¹.

O Néfron é a unidade funcional do rim e é dividido em glomérulo, túbulo contorcido proximal (TCP), alça de Henle, túbulo  contorcido distal (TCD) e ducto coletor. A urina é o subproduto da função renal e é determinada em 3 etapas: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular, que são reguladas por hormônios de origem renal e não renal².

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A filtração sanguínea é a principal função dos rins e é realizada nos glomérulos, sendo o filtrado glomerular e o plasma semelhantes em termos de composição hídrica e eletrolítica, diferindo apenas na retenção no glomérulo de proteínas de médio e alto peso molecular. Proteínas de baixo peso molecular, que passam pelo filtrado, serão reabsorvidas pelos túbulos³.

A taxa de filtração glomerular (TFG) é considerada um parâmetro clínico de função renal e corresponde ao volume de fluido filtrado nos capilares glomerulares para a cápsula de Bowman, expressa em minuto por quilograma de peso corporal (mL/min/kg). A regulação da TFG acontece através de fatores humorais, como o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), e de sistemas autorreguladores: o reflexo miogênico e o “feedback” tubuloglomerular³.

Em situações de hipotensão ou hipovolemia, que acarretam em hipoperfusão renal, ocorre a liberação do hormônio Renina, que catalisa a transformação do angiotensinogênio produzido pelo fígado em angiotensina I⁴.
Posteriormente no rim, a angiotensina I é convertida em angiotensina II através da ação da enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II age como um potente vasoconstritor, que consequentemente aumenta a pressão arterial sistêmica, reestabelecendo a pressão de perfusão renal. A angiotensina II aumenta a absorção de sódio e a retenção de água no túbulo contorcido proximal e no ducto coletor, gera vasoconstrição da arteríola eferente e estimula a liberação de aldosterona pela adrenal e de ADH (hormônio antidiurético). A aldosterona também vai aumentar a reabsorção de sódio e água e o ADH estimula a reabsorção de ureia e água. Todo esse mecanismo acontece com o objetivo de aumentar o volume intravascular e recuperar a perfusão renal³. A partir da regulação da pressão renal e dos valores da TFG, ocorre um mecanismo de retroalimentação negativa que regula o SRAA, levando a uma supressão da liberação da renina³.

O objetivo do SRAA a curto prazo é manter a pressão arterial e a perfusão renal, evitando a perda de néfrons, porém, a longo prazo, pode ser deletéria, por sua capacidade de produzir hipertensão glomerular, que resulta em dano glomerular eproteinúria, além de gerar a ativação de vias pró-inflamatórias e profibróticas, produção de matriz extracelular, proliferação celular, produção de citocinas e está correlacionada a eventos ligados a inflamação crônica e fibrose tecidual⁵.

Aproximadamente 99% das substâncias filtradas no glomérulo são reabsorvidas pelos epitélios tubulares⁴. A taxa de reabsorção e secreção de substâncias varia ao longo dos diferentes segmentos do néfron.

No túbulo contorcido proximal, são absorvidas, em sua totalidade, glicose, aminoácidos e vitaminas. Além delas, fosfato, sulfato, bicarbonato, sódio, cloro, potássio, cálcio e as proteínas de baixo peso molecular presentes no filtrado glomerular também tem reabsorção nessa região. Também ocorre a secreção de vários íons orgânicos, como o hidrogênio e resíduos endógenos (creatinina, sais biliares, urato, prostaglandinas), medicamentosos (penicilina, trimetoprim, morfina) e toxinas³.

A alça de Henle é continuidade do TCP e é uma região especializada na reabsorção de sódio, água e ureia e é o local aonde os diuréticos de alça agem⁴.

O túbulo contorcido distal tem a função de reabsorção de sódio, cloro, cálcio e magnésio, sendo orientada pela bomba sódio potássio. É um segmento impermeável à água e sofre ação da aldosterona e do paratormônio. A Aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e a excreção de potássio. O paratormônio gera a diminuição da absorção de fosfato³.

O ADH age nos ductos coletores, regulando a permeabilidade à água, determinando a osmolaridade final da urina. Realiza absorção de sódio, cloro e possui permeabilidade parcial à ureia, também dependente de ADH, para realizar a concentração urinária. Há receptores de calcitriol, na necessidade de reabsorver cálcio, e possuem a capacidade de secreção de íons hidrogênio e podem secretar ou reabsorver bicarbonato, realizando uma regulação fina do equilíbrio ácido básico. Realizam tanto a excreção como a reabsorção de potássio³.

O paratormônio, vitamina D3 e a calcitonina possuem papéis importantes no controle de excreção e reabsorção renal de cálcio. Além de estimular a absorção de cálcio também pelo intestino, o calcitriol auxilia no feedback negativo da síntese de paratormônio^3,1.

Já a eritropoetina é produzida nos rins pelas células intersticiais peritubulares em resposta à hipóxia renal e estimula a produção de novas hemácias na medula óssea⁶.

– A evolução do gato doméstico X predisposição para as alterações renais

Os gatos são animais carnívoros estritos e a sua domesticação tem em torno de apenas 9 a 10 mil anos. Acredita-se que eles tenham evoluído como um animal do deserto^7,8.

Devido a evolução em clima seco e com pouca exposição a rios e lagos, desenvolveram habilidade em concentrar bastante a urina e possuem menor sensibilidade à sede e a desidratação do que onívoros^9,10.

Os cães tem o hábito de ingerirem mais água, enquanto que os gatos dependem da sua comida para atingir a quantidade adequade de água, quando comparamos os padrões de alimentação entre cães e gatos⁹.Todas essas características permitiram que os gatos sobrevivessem bebendo menos água⁸.

Por essas razões, é possível acreditar que a ingestão de água pelos gatos domésticos não supre a sua necessidade, já que essa espécie apresenta vários problemas de saúde relacionados à ingestão insuficiente de água, como as alterações de trato urinário inferior e doenças crônicas renais¹¹.

– Doença renal crônica

A doença renal crônica em gatos pode acometer animais de qualquer idade, mas a prevalência aumenta com a idade, principalmente acima de 7 anos, com até 35% da população geriátrica sendo afetada¹². É uma doença de caráter crônico, progressivo e irreversível, de causa multifatorial, provavelmente influenciada por fatores genéticos, ambientais e individuais¹³.

Considerando a habilidade nata do gato em esconder sintomas clínicos, além do curso lento da doença, o diagnóstico precoce é o maior objetivo da nefrologia felina e também um dos maiores desafios clínicos¹¹.

A DRC pode ter origem hereditária ou adquirida e também deve-se considerar o mecanismo adaptativo associado ao envelhecimento. Independente da causa, o desfecho mais comum da DRC no paciente felino é a nefrite tubulointersticial crônica¹⁴. Dentre as causas hereditárias, podemos citar a doença renal policística, a amiloidose renal e a displasia renal. Já as causas adquiridas devem-se a qualquer processo que cause lesão ao tecido renal, considerando as imunológicas, infecciosas, inflamatórias, nefrotóxicas, isquêmicas, obstrutivas, infecciosas e idiopáticas¹.

O curso da doença afeta a expectativa média de vida dos animais acometidos, sendo que, uma vez que os sinais clínicos se tornam aparentes, o tempo de sobrevida fica em torno de 1 a 3 anos¹².

Os sinais clínicos da DRC podem ser observados pelos proprietários e incluem poliúria, polidipsia, inapetência, náusea, constipação, perda de peso, diminuição de massa magra e pelagem sem brilho (foto 1)¹⁵.

– Diagnóstico da DRC

Avaliações de rotina auxiliam na detecção precoce de alterações crônicas, tal como a DRC. É ideal que sejam feitos exames periódicos anuais em pacientes a partir dos 7 anos^14,15. Quanto mais cedo forem identificadas as alterações, maiores as chances de se conseguir retardar a progressão da lesão, evitar complicações secundárias e a extensão da injúria renal e possibilita a pesquisa de uma possível causa primária, tendendo a aumentar o tempo de sobrevida desses pacientes¹⁴.

Seja nos exames de rotina ou na identificação de alterações clínicas compatíveis, a avaliação diagnóstica tem por objetivo confirmar a presença da doença, sendo necessário diferenciar a alteração crônica da aguda, realizar o estadiamento da DRC e assim, pesquisar a etiologia e identificar as comorbidades que podem estar presentes¹.

Não existe atualmente um biomarcador simples e preciso para avaliar a função renal¹⁴ e não há um consenso sobre os parâmetros mais indicados a serem medidos¹⁶.

Para estabelecer quais exames devem ser realizados para pacientes com alterações nos rins, devemos correlacionar com as suas funções fisiológicas e mensurar tudo que pode ser alterado de acordo com problemas no seu funcionamento.

Na prática clínica, as avaliações consistem no completo histórico do paciente, exame físico, aferição de pressão arterial, hemograma, dosagem bioquímica, incluindo a dosagem sérica de creatinina principalmente e ureia, proteínas e eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, cloro e fósforo), urinálise (avaliar densidade urinária, relação proteína creatinina urinária e cultura bacteriana quando necessário) e exame de imagem (ultrassom). Em situações específicas de renomegalia, pode ser recomendada a realização de biopsia renal^11,14.

A anemia normocítica normocrônica não regenerativa observada na DRC tem causa multifatorial, está associada a diminuição da produção de eritropoetina pelos rins pela perda tecidual, mas também pela redução da meia vida das hemácias, predisposição a microssangramentos gastrointestinais e pelo excesso de toxinas urêmicas¹. A estimativa é que de 30 a 65% dos pacientes felinos com DRC irão desenvolver anemia ao longo do curso da doença¹⁷.

A dosagem de creatinina é utilizada como o biomarcador indireto mais fidedigno da TFG por sofrer menos alterações extra renais do que a ureia, porém é considerado um marcador tardio, pois para haver alteração dos seus valores, significa que já houve uma perda de pelo menos 60% da TFG, não sendo possível utilizá-lo para um diagnóstico precoce¹. É um subproduto da degradação da fosfocreatina muscular, portanto, pode ter seus valores influenciados pelo índice de massa magra corpórea, jejum, atividade física prévia a avaliação e ao estado de hidratação, devendo, essas condições, serem ponderadas nas mensurações da creatinina¹⁸. O ideal é que o paciente esteja de jejum alimentar previamente às dosagens, além de ser recomendado a realização de dosagens seriadas e que elas sejam comparadas entre si, pois um pequeno aumento nas dosagens pode significar uma alteração importante da TFG, mesmo com valores dentro dos parâmetros normais¹⁸.

A dimetilarginina simétrica (SDMA) é uma molécula originada da metilação intranuclear do aminoácido arginina, liberada na corrente sanguínea após a proteólise e é eliminada principalmente através dos glomérulos e não sofre absorção tubular, o que permite seu uso como um marcador da TFG¹⁹. Parece oferecer maior sensibilidade quanto a creatinina no diagnóstico precoce da diminuição da TFG e não sofre alteração pelo índice de massa muscular. Porém, mais estudos são necessários para determinar se a SDMA não sofre influência por fatores extra renais. Suas dosagens são úteis em associação as de creatinina, para suportar o diagnóstico de DRC ou ajustar o estadiamento do paciente, especialmente em gatos com diminuição importante de massa muscular¹⁴.

A hiperfosfatemia pode acontecer no paciente DRC. Os rins excretam fosfato, porém, com apenas 20% da redução da TFG, a sua excreção começa a ficar comprometida. O aumento de fósforo na corrente sanguínea está associado ao desenvolvimento de Hiperparatireoidismo secundário renal, podendo chegar a ocasionar osteodistrofia renal e hipercalcemia. Em gatos azotêmicos, a hiperfosfatemia é comum e está associada a progressão da DRC¹.

É comum ocorrer a hipocalemia e ela acontece em 15 a 30% dos gatos com DRC em estágios mais avançados. É causada pela poliúria na alteração renal crônica e pode ser intensificada pela perda de potássio também por vômitos, hiporexia/anorexia e fluidoterapia¹⁴.

É crucial a avaliação da urina em pacientes felinos, em checkups regulares ou/e na suspeita de alterações renais, sendo considerado a densidade urinária, a relação proteína creatinina urinária, análise de sedimento e se for indicado, a cultura bacteriana¹⁴.

Os gatos possuem uma densidade urinária normal elevada, entre valores de 1.035 a 1.060, podendo chegar a 1.080²⁰. Uma densidade inferior a esses valores pode indicar de que os rins estão com diminuição da sua capacidade de concentração urinária, sugerindo a ocorrência de lesão renal (foto 2).

Já a mensuração da relação proteína creatinina (RPC) demonstra se há perda de proteína renal, podendo indicar uma lesão glomerular ou tubular. Importante pesquisar a origem da RPC, podendo ser pré-renal ou pós-renal, não devendo considerar os valores de RPC quando houver a presença de sedimentos na urina¹⁸. O valor de referência considerado normal é até 0,2, de 0,2 a 0,4 o paciente é considerado proteinúrico limítrofe e, portanto, acima de 0,4, é proteinúrico²¹. Também deve ser considerada mais de uma amostra para afirmar que a proteinúria é persistente e, então, entrar com o devido tratamento.

Imprescindível aferir a pressão dos pacientes, considerando que a hipertensão é comum no gato com DRC, em resposta a ativação do SRAA¹. A aferição deve ser feita com o paciente aclimatado ao ambiente e em mais de uma ocasião, antes de determinar que o paciente realmente seja hipertenso. É considerado hipertenso pela IRIS²¹, os animais que apresentarem de forma persistente valores de pressão acima de 160 mmHg e maiores ou iguais a 180, hipertensos graves. Além de ser uma consequência da DRC, a hipertensão pode ser causa ou contribuinte para a sua progressão, além de gerar lesões em outros órgãos, tais como coração, sistema nervoso central e olhos²¹.

A ultrassonografia é o exame de imagem de eleição para a avaliação dos rins dos gatos, sendo possível determinar seu tamanho, contorno e a visibilização da arquitetura interna renal, considerando a relação corticomedular, presença de cistos, massas ou cálculos, definição de ecogenicidade e ecotextura, tamanho da pelve renal, além da avaliação também de ureteres e trato urinário inferior²².

– Estadiamento da DRC

A IRIS é a Sociedade Internacional de Interesses Renais e tem por objetivo, definir diretrizes para a padronização e orientação acerca do diagnóstico, estadiamento e tratamento das doenças renais, afim de melhorar a qualidade de vida e retardar a progressão da doença, aumentando a expectativa de vida dos pacientes doentes renais. Ela estabeleceu um sistema de estadiamento para a DRC, baseando-se na concentração da creatinina em pacientes em jejum e hidratados e realizando-se de duas a três dosagens com intervalo de algumas semanas, além de considerar se o paciente é ou não hipertenso ou proteinúrico, como subestadiamento²¹.

São considerados 4 estágios da doença renal crônica a partir dos valores de creatinina, sendo o estágio I da doença, pacientes com creatinina até 1,6 mg/dL, estágio II, creatinina de 1,6 a 2,8 mg/dL, estágio III, valores entre 2,9 a 5,0 mg/dL e o estágio mais avançado, IV, com valores de creatinina acima de 5,0 mg/dL^14,21. Independente do estadiamento da DRC, se faz necessária o subestadiamento, considerando se o paciente apresenta ou não proteinúria ou hipertensão.

– Pontos chaves do tratamento da DRC

O tratamento dos pacientes com DRC se baseia na terapia suporte e sintomática, com o objetivo de retardar a progressão da doença sempre que possível e melhorar a qualidade de vida dos animais afetados¹⁴. Identificar a causa de base quando possível e pesquisar etiologias específicas, como linfoma renal, urolitíases e infecções do trato urinário inferior, evitar a utilização de medicamentos com potencial nefrotóxico, tratar doenças concomitantes que possam gerar lesão renal e manejar as consequências que a lesão renal pode gerar^14,21.

Corrigir a hidratação, seja estimulando o animal a beber mais água de forma natural, aumentado a administração de alimentos úmidos e/ou pela correção a partir da fluidoterapia quando houver recomendação, alimentação de boa qualidade, avaliando a necessidade de restrição proteica e fosfórica e tratar a hipertensão e a proteinúria são a base do tratamento da ^DRC14,21.

– Considerações finais

Como a DRC possui evolução progressiva e lenta e o paciente felino não é um bom manifestador de sintomas, o monitoramento frequente desses pacientes é imprescindível para a identificação precoce e o acompanhamento da progressão da doença. A IRIS²¹ recomenda a avaliação a cada 6 meses já para pacientes em estágio I, aumentando essa frequência com a evolução dos estágios e no aparecimento de sintomas clínicos.

As informações relacionadas às alterações renais para os tutores são necessárias para que estes entendam a necessidade e importância das avaliações e exames constantes, estabelecendo um vinculo de confiança entre tutor, veterinário e clínica, viabilizando o objetivo maior, que é o cuidado para com o animal, aumentado a sua expectativa de vida, com bem-estar.

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