Complexo Granuloma Eosinofilico (CGE)

RESUMO

A denominação Complexo Granuloma Eosinofilico (CGE) em felinos.é dividida em três formas de apresentações clínicas, tais como: placa eosinofilica (PE), úlcera eosinofilica (UE) e granuloma eosinofílico (GE). A úlcera eosinofílica não é uma morbidade isolada e sim um padrão reacional, sendo assim, as etiologias mais aceitas, embora escassa a comprovação definitiva, são os quadros alérgicos de base tais como: ectoparasitário, trofoalérgico (hipersensibilidade alimentar) ou pelo   contato   com antígenos ambientais. O antigeno felis domesticus allergen I (Feld I) caracterizado por proteína  relativamente estável, de 35-39kD, presente na saliva e pelame dos gatos, podem contribuir para a manifestação da doença.Um teste diagnostico simples é a citologia de impressão da lesão para avaliação inicial. Um dos principais diagnósticos diferenciais da ulcera indolente é o carcinoma espinocelular entre outros, tais como: como infecções de origem bacteriana, fúngica, viral e traumática.O tratamento de escolha, pode estar relacionado a característica da lesão, tempo de evolução e se já iniciado algum tratamento prévio. Este trabalho relata um caso felino que apresenta úlcera indolente em lábio superior.

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Palavras chaves: Complexo Granuloma Eosinofilico, Feld I.

“Feline eosinophilic skin disease” (esd)

ABSTRACT

The name Eosinophilic Granuloma Complex (GCE) in felines is debt in three forms of clinical presentations, such as: eosinophilic plaque (PE), eosinophilic ulcer (EU) and eosinophilic granuloma (EG). Eosinophilic ulcer does not represent an isolated morbidity but rather a reactional pattern, thus, the most accepted etiologies, although poor definitive proof, are underlying allergic conditions such as: ectoparasitic, trophoboallergic (food hypersensitivity) or by contact with environmental antigens. The antigen felis domesticus allergen I (Feld I) characterized relatively stable protein, of 35-39kD, present in saliva and pelame of cats, may contribute to the manifestation of disease. A simple diagnostic test is the impression cytology of the lesion for initial evaluation. One of the main differential diagnoses of indolent ulcer is squamous cell carcinoma among others, such as: as bacterial, fungal, viral and traumatic infections. The treatment of choice may be related to the characteristics of the lesion, time of evolution and if any previous treatment has already been initiated.This paper reports a feline case that presented indolent ulcer in the upper lip.

Keywords: Eosinophilic Granuloma Complex, Feld I.

INTRODUÇÃO

A denominação Complexo Granuloma Eosinofilico (CGE) é ainda bastante controversa, pois ainda se discute sobre seu aspecto dermatológico, por apresentar manifestações tegumentares e aspectos clínicos e histológicos bastante distintos (LARSSON; OLIVEIRA,2020). O CGE é atualmente divido em três formas de   apresentação,   tais   como:   placa eosinoíilica (PE), úlcera eosinofilica (UE) e granuloma eosinofílico (GE) em felinos. Nos cães, esse complexo é pouco frequente, mas quando presente a forma mais observada é o granuloma eosinofílico (BRITO, A.L.L; 2017).

No Brasil, segundo um levantamento (1986-1996) o CGE é a sétima causa de atendimento de dermatopatias em gatos, realizado no Hospital Veterinário Escola de São Paulo, sendo que dos 2.416 casos de felinos com enfermidades tegumentares, 80 pacientes (3,3%) manifestavam lesões do CGE, e os outros 437 (18,5%) eram portadores de alergopatias tegumentares, sem apresentar lesões típicas do CGE (LARSSON; OLIVEIRA, 2020).

As três formas podem ser observadas no mesmo paciente, seja concomitantemente ou sucessivamente, motivo pelo qual são agrupadas em  um mesmo grupo (FOSTER, 2004).

As condições que podem desencadear manifestações clínicas de lesões de úlcera eosinofilicas em felinos são quadros virais, bacterianos, parasitários, autoimunes, traumáticos, genodermaoses, alérgicos e idiopáticos (LARSSON; OLIVEIRA,2020).As causas de base desencadeiam uma reação de hipersensibilidade tardia, mediada pelos linfócitos (Th2) devido os antígenos persistentes de origem ectoparasitas depositadas na pele (LARSSON, OLIVEIRA, 2020). A teoria para origem da doença ser causa genética é proposta pois apenas alguns gatos manifestam a doença submetidos a mesma etiologia, sendo que as formas clinicadas de granuloma e a úlcera indolente foram avaliados por um estudo em uma colônia de gatos especificamente livres de patógenos e que frequentemente desenvolviam as lesões. As investigações para as doenças alérgicas, incluindo o teste de alergia intradérmica, foram negativos, mas lesões foram relatadas e apresentaram exacerbações sazonais, o que pode sugerir a presença de um gatilho ambiental. Outro relato de granuloma eosinofílico é aúlcera indolente, que foi descrita em 17 gatos florestais noruegueses, que terminou por apoiar mais a teoria de origem genética para o EGC. Mais estudos genéticos são necessários para confirmar esses achados preliminares (BAJWA, 2019)

O antigeno felis domesticus allergen I (Feld I) caracterizado por apresentar uma proteína relativamente estável de 35-39kD e com função   fisiológica pouco elucidada, está presente na saliva e pelame dos gatos e podem contribuir para a manifestação da doença nesta espécie. Dentre alguns   pacientes humanos asmáticos ou portadores de rinite alérgica, 20 a 30%  destes apresentaram exames de Prick Tests positivos a alérgenos de felinos,sendo o Feld 1 o fator mais importante para apresentação de IgE alérgeno- específico (LARSSON; OLIVEIRA, 2020).

Compreende- se que os gatos que apresentam comportamento excessivo de lambedura devido ao prurido podem apresentar autossensibilização a antígenos Feld I(LARSSON; OLIVEIRA, 2020; BUCKLEY e NUTTALL, 2012).

O herpesvírus helino (FHV-1) tem epiteliotropismo pela região labial e oral, e é capaz em raras ocasiões de desencadear quadros de dermatites ulcerativas. A imuno-histoquimica (IHQ) identificou partículas do FHV-1 em apenas 6,6% (2/30) de amostras cutâneas obtidas de gatos com o CGE. Outro estudo avaliando 64 fragmentos cutâneos com lesões erodo-crostosas em região facial, evidenciou-se um quadro histopatológico de CGE em 60% das amostras (93.7%). Dos 64 fragmentos avaliados , apenas dois apresentavam IHQ positiva para FHV-1, o que se conclui que a hipótese de etiologia viral ainda é controversa (LARSSON; OLIVEIRA, 2020). A imunohistoquímica pode auxiliar na diferenciação entre a infecção por FHV-I e as dermatoses eosinofílicas, o que levará a condutas terapêuticas diferentes (LEE et al., 2010).

O herpesvírus helino (FHV-1) tem epiteliotropismo pela região labial e oral, e é capaz em raras ocasiões de desencadear quadros de dermatites ulcerativas. A imuno-histoquimica (IHQ) identificou partículas do FHV-1 em apenas 6,6% (2/30) de amostras

As placas eosinofílicas se manifestam na pele com lesões solitárias ou múltiplas, localizadas comumente no pescoço, abdômen e superfície medial da coxana forma de lesões elevadas e eritematosas circunscritas com diâmetro de 0,5 a 5cm. A úlcera indolente se manifesta em lábio superior com eritema e intumescimento, que evoluem para úlceras bem circunscritas com necrose superficial, unilateral ou bilateral. O granuloma eosinofílico consiste na presença de lesões cutâneas elevadas lineraes, firmes, de coloração rosa- amarelada, localizada na parte caudal das coxas podendo evoluir para ulceração, lesões papulonodulares no lábio inferior, com intumescimento do queixo, também são descritas (WILLEMSE, T.,1995).

O diagnóstico é feito através do histórico, sinais clínicos, exames complementares e resposta à terapia. É necessário focar na identificação da causa primária, principalmente em casos recorrentes. A análise citológica das lesões revelando grande quantidade de eosinófilos é altamente sugestiva de CGEF. Porém, nódulos, úlceras, placas e tumores devem ser obrigatoriamente biopsiados para excluir diagnósticos diferenciais, como neoplasias, infecções virais ou fúngicas (BUCKLEY & NUTTALL, 2012).

O tratamento indicado para pacientes que manifestam o CGE pode variar dependo da localização da lesão e sua manifestação clínica: antibióticos sistêmicos como cefalexina (22 – 30mg/kg/BID) e clindamicina (5 – 10mg/kg/BID) podem ser instituídos quando apresentar infeção bacteriana secundária (CERDEIRO;FAM, 2014). Em estudo de WILDERMUTH, GRIFFIN E ROSENKRANTZ (2011), avaliou a eficácia da amoxicilina com clavulanato de  potássio triidratada no tratamento de placa eosinofílicas e úlceras indolentes, com infeção bacteriana secundária, diagnosticada através da análise citológica, constatando sua eficácia como tratamento monoterápico em placas eosinofílicas, mas em úlcera eosinofílica não obteve o mesmo sucesso.

Os glicocorticoides sistêmicos como prednisolona, na dose de 1 – 2 mg/kg/SID, dexametasona na dose de 0,1-0,2mg/kg/SID e em casos refratários a ciclosporina, um imunomodulador, pode ser bem efetiva e as doses podem variar 3,6mg/kg a 13,3mg/kg a cada 24 horas, sendo que a dose mais utilizada é de 5mg/kg a cada 24 horas, por 4 semanas (LARSSON; OLIVEIRA,2020),

O clorambucil é um agente alquilante, antineoplásico e imunossupressor que pode ser utilizado em casos refratários a glicocorticóides ou em combinação com os glicocorticoides, na dose 0,1-0,2mg/kg/SID ou em dias alternados por quatro a oito semanas ou na dose de 2mg/kg, a cada 48 horas (BUCKLEY & NUTTALL, 2012). Anti-histamínicos associados a ácidos graxos Ômega-3 e 6 apresentam pouca resposta em quadros de CGE. Outras opções de tratamento incluem o uso da doxiciclina na dose de 25mg/animal/BID, excisão cirúrgica, crioterapia, excisão a laser e uso de progestágenos (CERDEIRO; FAM, 2014).

Os tratamentos com glicocorticoides e ciclosporina costumam ser eficazes no controle de doenças alérgicas. Casos associados a hipersensibilidade à saliva de pulga ou hipersensibilidade alimentar- devem ser controlados com terapia de exclusão alergênica, através de uso de medicamentos para controle de ectoparasitas e dieta hipoalergênica (ração com proteína hidrolisada ou alimentação com fonte proteíca inédita). Em casos de dermatite atópica, a adição de terapia com imunoterapia alérgeno- específica e melhora de função de barreira cutânea devem ser considerados (BUCKLEY e NUTTALL, 2012).

RELATO DE CASO

Foi atendido no Hospital Veterinário Taquaral no dia 20 de julho de 2018, a paciente Marie, da espécie felina, fêmea, não castrada, adulta (idade aproximadamente 8 anos), com queixa de presença de ferida ulcerativa em lábio superior, bilateralmente.

A responsável pela paciente relatou que havia resgatado o animal da  rua, o qual estava amamentando filhotes e que já apresentava a lesão ulcerativa. Devido ao fato de o animal não apresentar histórico  clinico, não é possível informar o tempo de evolução do quadro. Ao exame físico a paciente apresentava ferida ulcerativa e hemorrágica localizada em lábio superior bilateral, com crostas hemáticas, filme melicérico e  aspecto necrótico (Figura 1). Foi observado o aumento dos linfonodos submandibulares. Não foram observadas outras alterações de parâmetro clínicos gerais da paciente.

Foram solicitados os exames laboratoriais e de imagem, tais como hemograma com contagem de plaquetas, perfil renal (uréia e creatinina), perfil hepático (ALT/FA/AST/albumina e globulina), além do Snap de FIV (imunodeficiência viral felina) e FELV (leucemia viral felina).

No hemograma as principais alterações apresentadas foram de leucocitose (23.700), sem desvio à esquerda, com neutrofilia e eosinopenia. O Snap utilizado foi da Idexx®, sendo o resultado negativo para ambas as doenças. Não foram observadas alterações no perfil renal, mas apenas no perfil hepático, nas enzimas AST e globulinas.

O tratamento foi instituído através da aplicação ambulatorial de  cefovecina sódica (Convenia®), na dose de 8mg/kg, injetável por via subcutânea, em única dose e aplicação de dexametasona 0,1mg/kg por via subcutânea, a cada 24 horas, por 3 dias, seguindo com a realização da biópsia incisional do lábio superior.

O material foi encaminhado para a análise histopatológica, onde revelou presença de fragmento acastanhado, medindo 1,3×0,8×0,5cm. Ao corte, foi observada a superfície acastanhada, macia e lisa, apresentando todo o material incluído. Na avaliação microscópica, observou-se fragmento apresentando epitélio mucoso com áreas de espongiose e edema, presença de intenso infiltrado de eosinófilos e mastócitos em submucosa, em padrão perivascular e extensas áreas fibronecróticas, com diagnostico de estomatite eosinofílica (compatível com padrão de úlcera eosinofílica). 

O controle de ectoparasitas foi instituído por via tópica, através do uso  de pipeta de aplicação spot on com Revolution® Gatos 6% (princípio ativo Selamectina), mantendo seu uso mensamente. Também foi instituído a administração de dieta hipoalergênica para felinos (Hypoallergenic Feline S/O Royal Canin®) para diagnóstico de exclusão de hipersensibilidade alimentar.

Realizou-se o tratamento com uso de glicocorticoide por via oral, prednisolona na dose 0,5mg/kg a cada 12 horas, por 7 dias e após diminuição de dose para 0,5mg/kg, a cada 24 horas, por 7 dias, onde a lesão apresentou melhora pouco significativa (Figura 2).

Foi iniciado o tratamento com imunomodulador ciclosporina, na dose de 5mg/kg, a cada 24 horas por 30 dias. Após 15 dias do início do tratamento com a ciclosporina a lesão apresentou regressão significativa de tamanho. Ao completar 30 dias de uso deste princípio ativo, a paciente apresentou cicatrização de 80 % da lesão inicial (Figura 3). A ciclosporina foi mantida com administração via oral, na mesma dose 5mg/kg, a cada 48 horas, por mais 60 dias (Figura 4).  Após a melhora completa da lesão foi suspenso o uso da ciclosporina, mas infelizmente a lesão recidivou e foi instituído o uso crônico da ciclosporina na dose 5mg/kg, com intervalo de 3 vezes por semana, não apresentando novas alterações em região labial até o presente momento  (Figura 5).

Após o controle da doença, o animal foi submetido a cirurgia de ovariosalpigohisterectomia eletiva. Estão sendo realizados exames periódicos de hemograma, perfil renal e perfil hepático a cada 3 meses, e ultrassom abdominal a cada 6 meses, o qual até o presente momento não apresentaram quaisquer alteração laboratorial e ultrassonográfica.

DISCUSSÃO

A úlcera eosinofílica em felinos compreende um padrão reacional cutâneo conhecida como ulcera indolente ou ulcera eosinofílica, a qual faz parte do complexo granuloma eosinofilico nesta espécie (LARSSON; OLIVEIRA, 2020). Antigamente suspeitava-se de etiologia traumática por mordeduras de roedores caçados pelo animal acometido, no qual surgiu a sinonímia de “rodent ulcer”. Esse quadro não provoca prurido ou dor, mas o aumento dos linfonodos submandibulares pode estar presente (BAJWA, 2019). De acordo com Bajwab (2019), a linfonodomegalia submandibular estava presente neste presente relato.

A úlcera indolente apresenta quadro lesional típico, caracterizada pela ulcera bem delimitada em presença de relevo nas suas bordas, com tamanho entre 2 e 50mm, tendo coloração alaranjada ou bronzeada na sua periferia e, centralmente na área da úlcera, apresenta cor salmonada ou brancoamarelada.  O aspecto morfológico central é granular ou em esfacelo (LARSSON; OLIVEIRA, 2020). O paciente relatado manifestou um aspecto lesional similar, como descrito por Larsson e Oliveira (2020), mas em relação a sua descrição do quadro indolor, a paciente do presente relato de manifestou sensibilidade a lesão, incômodo, dificuldade de se alimentar e se higienizar, sendo possível associar o quadro álgico ao tempo de evolução da doença, uma vez que foi observado quadro de cronicidade.

A localização da lesão é a nível juncional, na área mucocutâneo do lábio superior, na porção de aposição do dente canino inferior. Solitárias ou unilaterais com evolução progressiva, tornando-se bilaterais comprometendo o lábio superior. Outros sítios de lesões podem ser evidenciados como no palato duro proximal, comissuras labiais, gengivas, língua, faringe, mento e nos espaços interdigitais. A destruição tecidual acarreta danos arteriolar, ocasionando hemorragias que podem não ser evidenciadas devido a deglutição do paciente (LARSSON; OLIVEIRA, 2020).

Alguns casos necessitam de excisão cirúrgica, normalmente com mais sucesso em lesões orais únicas. Em manifestação por ecoparasitas como pulgas, se deve iniciar um tratamento antiparasitário para ectoparasitas no ambiente e em todos os animais da casa, (BRITO, A.L.L; 2017). O uso de dietas hipoalergênicas e imunoterapia alérgeno especifica são recomendadas nos casos de alergopatia a alérgenicos alimentares ou ambientais (dermatite atópica), identificamos por testes intradérmicos espeícificos ou Prick-Test (LARSSON, OLIVEIRA, 2020), sendo compativel com o que foi realizado nesse relato.

O uso de dexametasona via oral ou adicionado ao alimento 0,1-0,2mg/kg  a cada 24 horas (dose de indução) e após 0,05-0,1mg/kg a cada 72 horas (dose de manutenção) pode ser realizado até a remissão da lesão (BUCKLEY & NUTTALL, 2012), corroborando com o que foi realizado neste relato de caso.

CONCLUSÃO

O complexo granuloma eosinófilico, é uma doença muito frequente em felinos, com manifestação clinica inflamatória bem importante, que pode atrapalhar a qualidade de vida dos pacientes acometidos.

A úlcera indolente, apesar da literatura citar que não há apresentação de manifestação de dor, o que foi observado no animal do caso clinico relatado foi a presença de importante incômodo para alimentação e autohigienização, podendo estar relacionada com o tempo de evolução, pois apresentava quadro de cronicidade da lesão. Sabe-se que a privação de alimento e de “grooming” podem acarretar no desenvolvimento de outras enfermidades, como infecções cutâneas.

Apesar de não apresentar relatos descritos em literatura sobre a a carcinomatização (Enfermidade de Bowen, carcinoma in situ) em lesões primitivas, devemos monitorar e investigar, pois qualquer lesão com inflamação crônica pode evoluir para quadro de atipia.

Conclui-se que, após iniciar o tratamento com o corticoide (prednisolona), a lesão apresentou uma melhora clínica, mas não foi tão efetiva quando comparado ao tratamento com a ciclosporina. Logo, conclui-se que o princípio ativo ciclosporina representa uma importante alternativa para o tratamento desta condição clínica de úlcera eosinofílica na espécie felina, devendo ser considerada como uma opção terapêutica em casos de CGE.

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