USO DA PIMOBENDANA EM CÃES E GATOS

A pimobendana é um derivado benzimidazol-piridazinona com ação inodilatadora, e é classificada como uma droga vasodilatadora e inotrópica positiva, não simpatomimética e não glicosídica (PAGEL; HETTRICK; WARLTIER, 1996a), possuindo ainda um metabólito ativo, o UD-CG 212, que potencializa o seu efeito inodilatador (POLLESELLO; PAPP e PAPP, 2016). Por melhorar o inotropismo e promover vasodilatação sistêmica venosa e arterial, é utilizada amplamente no tratamento de cães com doença valvar crônica de mitral (DVCM) e cardiomiopatia dilatada (CMD), e auxiliando a diminuir a progressão para insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (BOYLE e LEECH, 2012).

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Possui dois mecanismos de ação distintos pelos quais aumenta o inotropismo cardíaco: o primeiro seria aumentando a sensibilização ao cálcio (age aumentando a afinidade do sítio regulador da troponina C e estabilizando a sua ligação ao cálcio), sem acarretar em aumento da concentração de cálcio intracelular (POLLESELLO; PAPP e PAPP, 2016), não havendo então, o aumento da demanda de energia e oxigênio, o que se traduz em maior segurança ao paciente (HOLUBARSCH, 1997). O segundo mecanismo ocorre pela mobilização de cálcio por meio da inibição da enzima fosfodiesterase 3, que aumenta a ativação de PKA (proteína quinase dependente de cAMP) e fosforilação dos canais de cálcio, aumentando assim a concentração de cálcio no sarcoplasma (BOYLE e LEECH, 2012). Quando há insuficiência cardíaca crônica, pode haver predominância do mecanismo por sensibilização ao cálcio (FUENTES et al., 2002).

Em um estudo realizado em cães anestesiados com barbitúricos, aos quais se administrou a pimobendana, Pagel et al. (1996b) observaram os seguintes efeitos inodilatadores: aumento da contratilidade e vasodilatação venosa e arterial, resultando na redução da pré e pós-carga; melhora do acoplamento ventrículo-arterial (interação do ventrículo esquerdo com o sistema arterial); aumento da eficiência mecânica para a ejeção; aumento da eficiência miocárdica, entre outros. Em outro trabalho, Pagel et al. (1996a) avaliaram a distribuição do débito cardíaco em cães anestesiados, e os que receberam a pimobendana apresentaram alterações em fluxo sanguíneo e resistência vascular, como aumento do fluxo sanguíneo em miocárdio e redução da pressão de perfusão da coronária; redução da resistência vascular em córtex e medula renal; aumento do fluxo sanguíneo hepático e redução da resistência vascular hepática; redução no fluxo sanguíneo pancreático e esplênico; redução da resistência vascular em córtex frontal cerebral.

Além do efeito inodilatador, a pimobendana também apresenta outros efeitos no sistema cardiovascular, como a redução da síntese de catecolaminas (efeito desejado quando há a ativação simpática crônica em pacientes com ICC) e ação antitrombótica (benéfica em pacientes que apresentem predisposição à formação de trombos) (BOYLE e LEECH, 2012).

Terapêutica em Cães

O uso da pimobendana em cães é indicado na terapêutica dos casos de doença valvar crônica de mitral e cardiomiopatia dilatada, sendo continuado quando há a evolução para insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (BOYLE e LEECH, 2012). A dosagem total diária é de 0,2 a 0,3 mg/kg, em intervalo de 12 horas por via oral ao paciente em jejum, pois a presença de alimento reduz a absorção do fármaco (BOYLE e LEECH, 2012).

A doença valvar crônica de mitral (DVCM) é caracterizada por alteração estrutural e na organização do colágeno do aparato valvar, alterando progressivamente a conformação dos folhetos valvares, de forma a interferir em seu fechamento, o que acarreta em regurgitação sanguínea sistólica por má coaptação valvar, com consequente sobrecarga de volume ventricular, remodelamento cardíaco e disfunção ventricular (ATKINS et al., 2009). A abordagem terapêutica é realizada de acordo com o estágio em que o paciente se encontra na classificação do American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) (KEENE et al., 2019). Os estágios A e B1 não possuem indicação de tratamento terapêutico (KEENE et al., 2019). No estágio B2 estão os pacientes que, embora assintomáticos, apresentam remodelamento cardíaco caracterizado pelo aumento do tamanho de átrio esquerdo (relação de seu diâmetro com a raiz da aorta – AE/Ao maior ou igual a 1,6) e de ventrículo esquerdo, cujo diâmetro interno em diástole normalizado pelo peso corpóreo é maior ou igual a 1,7 (KEENE et al., 2019). Estes pacientes possuem indicação de tratamento com a pimobendana – 0,25 a 0,3 mg/kg BID, baseada no estudo EPIC (Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study), no qual a administração oral de pimobendana de forma crônica resultou no prolongamento do período pré-clínico (intervalo a partir do diagnóstico do remodelamento até os sinais de insuficiência cardíaca ou morte cardiogênica) (BOSWOOD et al., 2016). Os pacientes que apresentam sinais clínicos prévios ou presentes de insuficiência cardíaca enquadram-se no estágio C, sendo necessário implementar uma associação de fármacos, da qual se destacam os fármacos com ação diurética (furosemida, espironolactona e torasemida) e vasodilatadora (os inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio, hidralazina, entre outros) (KEENE et al., 2019). Essa associação é utilizada tanto para o tratamento agudo realizado em hospital, como para tratamento crônico domiciliar; e em ambos os casos, a administração da pimobendana é preconizada na dose de 0,25 a 0,3 mg/kg BID (KEENE et al., 2019). Quando o paciente é sintomático e refratário ao tratamento principal, enquadra-se no estágio D, e a pimobendana continua a ser preconizada na associação de fármacos tanto no tratamento agudo como para o tratamento crônico; porém, neste estágio, é possível aumentar a dosagem diária para 0,3 mg/kg TID, mas como é uma dose acima daquela indicada na bula, deverá ser explicado e aceito pelo tutor (KEENE et al., 2019).

A cardiomiopatia dilatada (CMD) é um distúrbio miocárdico em que se observa comprometimento difuso da função sistólica ventricular e consequente alargamento dos ventrículos – embora possa ocorrer também disfunção diastólica e alterações elétricas (ectopias ventriculares) (O’GRADY et al., 2008; STERN; MEURS, 2017). Durante o período pré-clínico, cães da raça Doberman com CMD ocasionalmente apresentam arritmias ventriculares e supraventriculares, que podem causar morte súbita (SUMMERFIELD et al., 2012). O objetivo do tratamento farmacológico é a modulação de pré-carga, pós-carga e função sistólica (O’GRADY et al., 2008). Estudos indicam que a administração crônica de pimobendana (0,25 mg/kg BID) na fase pré-clínica prolonga o intervalo até que a CMD progrida para ICC ou para morte súbita e desacelera a progressão do remodelamento cardíaco (reduz significativamente os diâmetros de ventrículo esquerdo após 30 dias de administração), o que se traduz em aumento da sobrevida (O’GRADY et al., 2008; SUMMERFIELD et al., 2012). Em outro estudo em que se associou a pimobendana (0,15 a 0,3 mg/ kg BID) ao tratamento padrão para CMD (furosemida, enalapril e digoxina), observou-se a redução da mortalidade em pacientes com ICC (FUENTES et al., 2002). Ressalta-se que o uso da pimobendana não aumentou a ocorrência ou a frequência de ectopias ventriculares ou morte súbita no grupo estudado (SUMMERFIELD et al., 2012).

Terapêutica em Gatos

Existem ainda poucos dados publicados sobre o uso de pimobendana em gatos. Hanzlicek et al., (2012) observaram que quando administrada numa dose semelhante por peso, a pimobendana tem uma meia-vida de eliminação consideravelmente mais longa e maior concentração plasmática em gatos quando comparado aos cães.

Em cães, a pimobendana é útil para tratamento da ICC por doença valvar mitral e cardiomiopatia dilatada, para gatos a teoria é semelhante; isso é, inotropia positiva aumentará o débito cardíaco naqueles pacientes cuja doença é caracterizada por disfunção sistólica (REINA-DORESTE, 2014). No estudo realizado por McGregor et al (2011) gatos com cardiomiopatias não classificadas e cardiopatias hipertróficas (CHM), nos últimos estágios da doença, apresentavam função¬¬ sistólica diminuída (73% dos animais). Ainda, a pimobendana tem um efeito vasodilatador potencialme¬nte útil no tratamento da ICC (MCGREGOR, 2011).

A CMH consiste em hipertrofia miocárdica concêntrica do ventrículo esquerdo, com fibrose e espessamento da parede livre do septo interventricular, o que pode causar obstruções concomitantes da via de saída do ventrículo esquerdo (OVSVE) (LUIS FUENTES et al., 2020).

O uso de pimobendana em gatos com cardiomiopatia hipertrófica e OVSVE é controverso, pois apesar de aumentar a função miocárdica sistólica, há preocupações em se exacerbar os processos obstrutivos em via de saída de ventrículo esquerdo, podendo resultar em hipotensão sistêmica, taquicardia, piora da ICC e arritmias. (GORDON, 2012; BOYLE; LEECH, 2012; OLDACH, 2019). A cardiomiopatia hipertrófica, quando grave, causa dificuldade de distensão ventricular, o que leva a aumento da pressão atrial esquerda e insuficiência cardíaca congestiva esquerda (ICCE) (LUIS FUENTES et al., 2020). Apesar da controvérsia em seu uso na CMH, a pimobendana demonstrou aumentar a sobrevida de gatos com CMH em diversos estudos, possivelmente por melhora da função atrial esquerda, podendo então ser utilizado em alguns animais (REINA-DORESTE et al., 2014; OLDACH et al., 2019; LUIS FUENTES et al., 2020).

Oldach et al. (2019), estudando 12 gatos com OVSVE que receberam pimobendana, não observaram diferenças significativas dos índices sistólicos destes animais, quando comparados aos do grupo dos gatos utilizando placebo. Ainda, a função atrial esquerda apresentou melhora no grupo da pimobendana, sem que exacerbasse a OVSVE; assim, sugeriram não haver contra-indicação ao uso da pimobendana em gatos com CMH e OVSVE.

Num estudo retrospectivo realizado por McGregor et al (2011) com 170 gatos que receberam pimobendana para o tratamento de diversas cardiomiopatias, na dose média de 0,24 mg/kg BID por quilo a cada 12 horas, o tempo de sobrevida mediana dos gatos foi de 151 dias.

Reina-Doreste et al. (2014) estudaram 54 gatos com CMH, 27 deles tratados com pimobendana e os outros 27 sem receber este medicamento, e observaram que o tempo de sobrevida dos gatos que receberam pimobendana foi de 626 dias comparado a 103 dias dos animais controle.

Os efeitos adversos do uso de pimobendana em gatos são incomuns, e incluem agitação e distúrbios gastrointestinais (BOYLE; LEECH, 2012; MCGREGOR, 2011). São necessários mais estudos da farmacodinâmica do pimobendana em gatos.

ATKINS, C. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 23, n. 6, p. 1142–1150, 2009.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BOSWOOD, A. et al. Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study—A Randomized Clinical Trial. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 30, n. 6, p. 1765–1779, 2016.

BOYLE, K. L.; LEECH, E. A review of the pharmacology and clinical uses of pimobendan. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, v. 22, n. 4, p. 398–408, 2012.

FUENTES, V. L. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of pimobendan in dogs with dilated cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 16, n. 3, p. 255–261, 2002.

GORDON SG, SAUNDERS AB, ROLAND RM. Effect of oral administration of pimobendan in cats with heart failure. J Am Vet Med Assoc. 2012;241(1):89-94.

HANZLICEK, A. S. et al. Pharmacokinetics of oral pimobendan in healthy cats. Journal of Veterinary Cardiology, v. 14, n. 4, p. 489–496, 2012.

HOLUBARSCH, C. New Inotropic Concepts: Rationale for and Differences between Calcium Sensitizers and Phosphodiesterase Inhibitors. Cardiology, v. 88, n. 2, p. 12–20, 1997.

KEENE, B. W. et al. ACVIM consensus guidelines for the diagnosis and treatment of myxomatous mitral valve disease in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 33, n. 3, p. 1127–1140, 2019.

FUENTES, L. V. et al. ACVIM consensus statement guidelines for the classification, diagnosis, and management of cardiomyopathies in cats. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 34, n. 3, p. 1062–1077, 2020.

MACGREGOR, J. M. et al. Use of pimobendan in 170 cats (2006-2010). Journal of Veterinary Cardiology, v. 13, n. 4, p. 251–260, 2011.

O’GRADY, M. R. et al. Effect of Pimobendan on Case Fatality Rate in Doberman Pìnschers with Congestive Heart Failure Caused by Dilated Cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 22, n. 4, p. 897–904, 2008.

OLDACH, M. S. et al. Cardiac effects of a single dose of pimobendan in cats with hypertrophic cardiomyopathy; A randomized, placebo-controlled, crossover study. Frontiers in Veterinary Science, v. 6, n. 15, p. 1–8, 2019.

PAGEL, P. S.; HETTRICK, D. A.; WARLTIER, D. C. Influence of levosimendan, pimobendan, and milrinone on the regional distribution of cardiac output in anaesthetized dogs. British Journal of Pharmacology, v. 119, n. 3, p. 609–615, 1996a.

PAGEL, P. S.; HETTRICK, D. A.; WARLTIER, D. C. Comparison of the effects of levosimendan, pimobendan, and milrinone on canine left ventricular-arterial coupling and mechanical efficiency. Basic Research in Cardiology, v. 91, n. 4, p. 296–307, 1996b.

POLLESELLO, P.; PAPP, Z.; PAPP, J. G. Calcium sensitizers: What have we learned over the last 25 years? International Journal of Cardiology, v. 203, p. 543–548, 2016.

REINA-DORESTE, Y. et al. Case-control study of the effects of pimobendan on survival time in cats with hypertrophic cardiomyopathy and congestive heart failure. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 245, n. 5, p. 534–539, 2014.

STERN, J. A.; MEURS, K. M. Myocardial Disease. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine: Diseases of the Dog and Cat. 8. ed. St. Louis: Elsevier, 2017. p. 2182.

SUMMERFIELD, N. J. et al. Efficacy of Pimobendan in the Prevention of Congestive Heart Failure or Sudden Death in Doberman Pinschers with Preclinical Dilated Cardiomyopathy (The PROTECT Study). Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 26, n. 6, p. 1337–1349, 2012.