Quimioterapia antineoplásica em gatos


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Por Suzana Terumi Honda Battaglia¹ e Gissele Rolemberg Oliveira Silva¹

Quimioterapia antineoplásica em gatos

Resumo

A oncologia felina é uma supraespecialidade da oncologia veterinária, ainda pouco conhecida e explorada, com limitado número de publicações, quando comparada a dos cães.

Devido às características idiossincrásicas do paciente felino, os protocolos de tratamentos e os quimioterápicos podem ser utilizados de forma distinta dos cães, destacando-se os antineoplásicos cisplatina e 5-fluorouracil, que não são utilizados em gatos. Observa-se também diferenças na dosagem, nos efeitos adversos e na resposta ao tratamento entre as espécies. Conhecer e estudar essas particularidades auxilia o médico veterinário a estabelecer protocolos de tratamento mais eficientes e específicos aos felinos. Sugere-se também proporcionar um ambiente de menor estresse e mais segurança na contenção e no manejo dos felinos, assegurando maior qualidade do atendimento, resultando em maior adesão ao tratamento e satisfação das famílias.

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Palavra-chave: oncologia; quimioterapia; gatos;

Introdução

Dados do Instituto Pet Brasil mostram um aumento expressivo do crescimento populacional de felinos no país entre o período de 2013 e 2018, revelando que o crescimento do número de felinos (8,1%) mais do que dobrou durante esse período quando comparado ao número de cães (3,8%)1. Há uma expectativa de que em alguns anos esta espécie ultrapasse o número de cães. Dentre os motivos para este crescimento, está o fato de o gato ser um pet de pequeno porte, de fácil manejo, asseado e que não precisa de passeios diários. Dessa forma, ele se encaixa perfeitamente na dinâmica das grandes cidades, onde a rotina é intensa, cheia de compromissos e oferece espaços cada vez menores.

Os gatos são menos acometidos pelo câncer quando comparado aos cães. O Canadá registrou incidência de 319 casos de neoplasias malignas a cada 100 mil gatos, enquanto em cães a incidência foi de 852 casos a cada 100 mil cães por ano, sendo a mais comum na espécie felina o carcinoma de células escamosas, e na canina o mastocitoma2.

Não há estudos epidemiológicos da espécie felina no Brasil, na prática clínica observa-se maior incidência de linfomas, carcinoma de células escamosas, carcinomas mamários e sarcomas por aplicação. 

O gato definitivamente não é um cão pequeno! Eles possuem tanto particularidades comportamentais quanto metabólicas que vão afetar a ação e eliminação de determinados fármacos. Dessa forma, casos onde haja extrapolação de doses ou de medicações da espécie canina para a felina podem levar à quadros de intoxicações graves ou até mesmo o óbito.

Apesar de serem considerados animais domésticos, os gatos mantêm muitas características dos seus ancestrais Felis lybica. São predadores solitários e territorialistas3. Diferenças genéticas e moleculares e sua dieta carnívora, podem explicar em parte porque os gatos possuem menos vias de biotransformação, deficiências em vias de metabolização e consequente acúmulo de metabólitos tóxicos. A deficiência das enzimas uridina difosfato glicuronil transferases (UGts) responsáveis pelo processo de glicuronidação, está entre as mais estudadas4.

O linfoma é a neoplasia mais frequente em gatos e, dentre os tipos existentes na espécie, o linfoma alimentar destaca-se pela alta incidência5. Um quadro comum em pacientes com linfoma em íleo é a hipocobalaminemia. Sua absorção é um processo complexo que envolve o estômago, duodeno, íleo e pâncreas exócrino funcional. Como os mamíferos não sintetizam essa vitamina, ela deve ser proveniente da dieta. Outras doenças além do linfoma alimentar podem levar à essa deficiência, como a doença inflamatória intestinal, enteropatias crônicas e insuficiência pancreática exócrina6.

Quando falamos de quimioterapia no paciente felino há diferenças importantes entre as espécies. Devido às idiossincrasias do metabolismo do felino observamos diferenças nas doses, efeitos adversos e na resposta terapêutica.

O efeito colateral mais comum é a neutropenia, sendo a toxicidade dose limitante para a maioria dos fármacos, por isso é importante a realização do um leucograma com diferencial previamente a cada sessão de quimioterapia7.

A anemia é uma das síndromes paraneoplásicas mais frequente em cães e gatos, contudo, a anemia causada por agentes citostáticos em doses convencionais não é comum, uma vez que os quimioterápicos agem nas células da medula óssea e não nas células circulantes. Como os eritrócitos têm uma vida relativamente longa, em torno de 60 a 80 dias nessa espécie, essa alteração laboratorial é pouco observada. No entanto, uma peculiaridade do paciente felino é a susceptibilidade à oxidação da hemoglobina por apresentar maior número de grupamentos sulfidrilas, em média de quatro a oito vezes maior que o eritrócito canino, resultando em quadro grave de metahemoglobinemia8 e formação de corpúsculos de Heinz se exposto à alguns fármacos, como o paracetamol e azul de metileno4.

AGENTES ALQUILANTES

CICLOFOSFAMIDA

A ciclofosfamida é largamente utilizada na oncologia humana e veterinária, principalmente em associação com outros quimioterápicos. Sua apresentação está na forma de um pró-fármaco, sendo necessário uma biotransformação hepática via citocromo p450 para sua forma farmacologicamente ativa9. O metabólito gerado após essa metabolização é a acroleína, que é altamente irritante ao urotélio e pode propiciar a cistite hemorrágica estéril, com sinais clínicos como hematúria, polaciúria e estrangúria10. A incidência é mais elevada em cães (cerca de 7%) do que em gatos (3%) e, apesar da cistite hemorrágica não ser considerada um efeito adverso de alto potencial de letalidade, ela impacta significativamente na qualidade de vida do paciente, tornando a prevenção imprescindível. Uso de diuréticos, como a furosemida, e/ou glicocorticóides em doses baixas promovem diurese e diminuem a ocorrência desse efeito colateral11. Outra estratégia seria a administração de mercaptoetanosulfonato (MESNA) que neutraliza os efeitos tóxicos da acroleína sobre o urotélio12.

CLORAMBUCIL

O clorambucil é amplamente utilizado em gatos, especialmente em linfomas de baixo grau e leucemias linfocíticas crônicas, mas também em dermatoses imunomediadas felinas, como complexo granulomatoso eosinofílico e pênfigo foliáceo. Apresenta baixa toxicidade, facilidade de administração por sua apresentação em comprimidos e pode ser o substituto da ciclofosfamida nos casos de ocorrência da cistite hemorrágica estéril13. Efeitos adversos do trato gastrointestinal e hematológicos são observados, porém mais comumente com o uso prolongado.

MELFALANO

O melfalano é uma mostarda nitrogenada estrutural e farmacologicamente semelhante ao clorambucil12. Sua principal indicação é para tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, no entanto, de acordo com os critérios do VCOG-VGCAE, devido ao acentuado potencial mielotóxico nos felinos (GRAU III e IV) ele deve ser utilizado com cautela14. Em caso de mielotoxicidade grave, a substituição pela ciclofosfamida pode ser uma opção15.

LOMUSTINA (CCNU)

Sua apresentação em cápsulas e intervalo longo entre as sessões faz deste fármaco uma opção comumente utilizada no tratamento oncológico dos linfomas e mastocitomas em felinos.

A dose nos felinos é de 50 a 60 mg/m2 ou 10 mg/ gato. Apresenta NADIR variável no gato, que pode durar entre 21 e 42 dias, enquanto nos cães observa-se um NADIR mais curto e previsível. A hepatoxicidade nos cães com o uso da lomustina parece estar associada a doses cumulativas, como mostra o estudo feito por Kristal et al. No entanto, o mecanismo pelo qual o CNNU não promove hepatoxicidade tão evidente nos felinos permanece desconhecida16.

AGENTES PLATINADOS

CISPLATINA

A cisplatina é um quimioterápico contraindicado para a espécie felina devido à toxicidade pulmonar. Knapp et al., evidenciaram que todos os pacientes que receberam doses de 40 e 60 mg/m² foram a óbito, e na necrópsia foi identificado pelo menos algum comprometimento pulmonar, como septos alveolares espessados, trombos e alterações microangiopáticas17. Devido à falta de informações sobre segurança e eficácia, a aplicação intravenosa da cisplatina é contraindicada para a espécie felina. No entanto, segundo o estudo de Tozon et.al a aplicação da cisplatina por via intratumoral se mostrou segura neste trabalho em associação à eletroquimioterapia18.

CARBOPLATINA

A carboplatina é um análogo da cisplatina e com a vantagem de ser usada em gatos com segurança. Utilizada com frequên-
cia no tratamento de carcinomas e sarcomas7; 12.

O efeito adverso mais pronunciado é a mielotoxidade13 e, apesar de ser um agente platinado menos nefrotóxico quando comparado à cisplatina, os pacientes nefropatas12; 19 devem ser monitorados com hemograma, urinálise e exames bioquímicos.

AGENTES ANTIMETABÓLITOS

METOTREXATO

A maior aplicabilidade do uso do metotrexato é no tratamento de neoplasias de origem hematopoiéticas, como linfomas e leucemias. Esse agente citostático inibe a conversão de ácido fólico em tetraidrofolato pela ação da enzima diidrofolato redutase, necessários à síntese de nucleotídeos púricos e pirimídicos9. Esse antineoplásico se liga à albumina sérica, portanto, a administração concomitante de outros fármacos que deslocam o metotrexato da proteína plasmática deve ser evitada para evitar riscos de intoxicações, como drogas a base de sulfas, metoclopramida, tetraciclinas13.

CITOSINA ARABINOSIDEA OU CITARABINA

A citarabina é um fármaco utilizado no tratamento de leucemia mielóide aguda, linfoma e algumas neoplasias com envolvimento do sistema nervoso central. A mielossupressão é considerado o efeito colateral de maior importância, e aparentemente relacionada a dose e a freqüencia de administração13. A eficácia desse agente pode ser melhorada quando a dose é fracionada e realizada em infusão contínua, em virtude da maior exposição  das células que estão na fase S do ciclo celular. No entanto, a forma de administração mais prática e utilizada na rotina é a via subcutânea12.

FLUOROURACIL

O fluorouracil é um agente citostático contraindicado para a espécie felina, pois leva a alterações neurológicas fatais sendo, inclusive, contraindicado o uso de tratamentos tópicos, como cremes ou pomadas contendo esse componente, em virtude do risco de ingestão acidental20. Existem poucos estudos sobre o mecanismo exato da toxicidade do fluorouracil em gatos, uma das hipóteses é de que devido uma deficiência nos gatos da enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD), importante enzima que participa dos processos de catabolismo e excreção do uracil em diidrouracil, resulta num acúmulo desses metabólitos gerando a toxicidade neurológica e óbito devido quadro de malácia cerebral21.

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS

DOXORRUBICINA

A doxorrubicina é um antracíclico utilizado em larga escala, sendo efetivo e utilizado no tratamento de neoplasias epiteliais, mesenquimais, tumores de células redondas e de origem hematopoiéticas. O principal efeito adverso em cães é a cardiotoxicidade, já a nefrotoxicidade é mais evidente nos gatos do que nos cães12. Segundo O’keefe. et. al., 1993, a necrópsia de pacientes felinos tratados com doxorrubicina revelou algum grau de comprometimento renal em 100% dos pacientes desse estudo, mesmo antes de aparecerem alterações bioquímicas, como o aumento da uréia e creatinina22. Sugere-se o monitoramento da função renal de acordo com os guidelines da IRIS (International Renal Interest Society) e se necessário o acompanhamento do nefrologista. Até o momento, sinais de toxicidade cardíaca aguda, como arritmias, e da toxicidade crônica dependente da dose cumulativa, como a cardiomiopatia dilatada, não foram descritas na espécie felina. Considerando o risco de dano renal, a maioria dos médicos veterinários limita a dose cumulativa em gatos entre 180–240 mg/m² 7.

MITOXANTRONA

A mitoxantrona é utilizada em diversos protocolos como agente único ou em protocolos combinados, como em resgate de linfoma, sarcomas e carcinomas9; 12. A substituição da doxorrubicina pela mitoxantrona pode ser realizada em pacientes felinos com doença renal por resultar em efeitos deletérios menos intensos aos rins19.

AGENTES ANTIMICROTUBULARES

SULFATO DE VINCRISTINA

A vincristina atua na inibição da mitose e sua toxicidade pode resultar em parestesia, íleo paralítico e constipação. Gastroenterite e anorexia também são relatados na espécie felina12; 13.

VIMBLASTINA

A vimblastina é utilizada principalmente no tratamento de mastocitomas e linfomas. Pode provocar efeitos gastrointestinais menos intensos quando comparados à vincristina, embora a mielossupressão seja mais acentuada7. Descrito a partir de um estudo prospectivo em pacientes felinos com linfoma de células intermediárias a grandes que haviam sido submetidos ao protocolo COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), no qual a vincristina foi substituída pela vimblastina, não foi observado um impacto negativo com relação a resposta ou sobrevida desses pacientes23

VINORELBINA

Devido as altas taxas desse agente em tecido pulmonar, cerca de 300 vezes maior que as concentrações plasmáticas descrito em humanos por Levêque et al., ela passou a ser utilizada em tratamentos de neoplasias primárias e metastáticas pulmonares em cães e gatos24.

TERAPIAS ALVO

Nos últimos anos foram aprovadas terapias alvo moleculares em medicina veterinária e cada vez mais sua utilização tem se mostrado promissora. Um de seus representantes é o fosfato de toceranib, pertencente à classe dos inibidores de tirosina quinase. O uso desse antineoplásico para gatos é off label, no entanto, existem dados publicados que mostram que ele é bem tolerado na espécie felina com efeitos gastrointestinais e mielossupressores leves. O estudo feito por Harper et al, 2017, revelou que apenas 2 dos 6 gatos com mastocitoma não apresentaram resposta à terapia, resultando numa taxa de resposta biológica de 67%., taxa de resposta semelhante à relatada em cães. Neste trabalho, foi evidenciado um aumento da ALT, grau IV de acordo com o VCOG-CTCAE em 2 gatos que receberam doses superiores a mediana (2,78 mg/kg), sugerindo que a toxicidade é dose dependente ou até mesmo relacionada ao mecanismo de glicuronidação deficiente nos gatos25.

HORMÔNIOS

PREDNISOLONA

A prednisona e a prednisolona são amplamente utilizadas no tratamento do câncer, especialmente em mastocitomas e linfomas.

Para que a prednisona seja eficiente, deve ser convertida em sua forma ativa, a prednisolona, no fígado. Nos gatos, essa conversão é menos eficiente e após a administração oral apenas 21% do fármaco está em sua forma ativa na corrente sanguínea, portanto, é recomendada preferencialmente a administração de prednisolona à espécie felina26.

INIBIDORES DA CICLOXIGENASE 2

MELOXICAM

Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) atuam na inibição das prostaglandinas e leucotrienos pelas enzimas cicloxigenase e 5-lipoxigenases, sendo a cicloxigenase 2 amplamente estudada por participar no processo da carcinogênese em diversas neoplasias. Os AINES inibidores de COX-2, como piroxicam, meloxicam, entre outros, têm sido utilizados na terapia antineoplásica para diminuição da expressão de proteínas inibidoras de apoptose e aumento das proteínas pró-apoptóticas12.

A maioria dos pacientes felinos com câncer são idosos e uma comorbidade frequente nessa espécie é a doença renal crônica (DRC), fato que limita o uso de AINEs a longo prazo. Nesses casos, o meloxicam é o anti-inflamatório de eleição, pois de acordo com Gowan et al., 2012, ele pode ser utilizado com segurança e não impactou na redução da sobrevida desses pacientes com DRC por um período de 180 dias27.

DIVERSOS

HIDROXIURÉIA

Indicado para as leucemias mieloides crônicas e policitemia vera (eritrocitose primária). Os efeitos adversos mais observados são inespecíficos do trato gastrointestinal (êmese, diarréia e anorexia) e hematológicos (mielossupressão acentuada)13. Os gatos são mais suscetíveis à metahemoglobinemia com o uso desse agente em altas doses28.

BLEOMICINA

A Bleomicina é um quimioterápico frequentemente utilizado na eletroquimioterapia, especialmente no tratamento da neoplasia cutânea mais comum nos felinos, o carcinoma espinocelular. Uma das maiores vantagem desse agente é o mínimo efeito sobre a medula óssea, no entanto, ela pode induzir a fibrose pulmonar, e é considerado um quadro irreversível13. Devido à este potencial efeito tóxico, sugere-se controle radiográfico dos pacientes e limitado número de doses administradas, pois sua toxicidade está relacionada à doses cumulativas9.

ENZIMAS

L-ASPARAGINASE

É uma enzima que pode ser utilizada no tratamento para linfomas e leucemia linfoblástica aguda. Ela atua causando hidrólise da asparagina, um aminoácido essencial ao metabolismo celular19. Sua administração pode ser feita pelas vias subcutânea e intramuscular. O efeito colateral mais frequente é a anafilaxia, por esse motivo recomenda-se uso de anti-histamínicos e corticosteróide antes da aplicação. Outros efeitos adversos descritos são neutropenia e sintomas gastrointestinais. Um estudo comparando o período de duração da atividade da asparaginase, entre as espécies, demonstrou uma redução dos níveis plasmáticos após 2 dias da administração, e perda dos efeitos após 7 dias, período muito mais curto do que o observado em cães, que pode durar semanas. Ainda assim, o uso da asparaginase para o tratamento de linfomas tem resultado em benefício clínico nos gatos29.

MANEJO DO PACIENTE FELINO NO CONSULTÓRIO

A manipulação do paciente felino durante a sessão de quimioterapia e de seus efeitos adversos pode ser um desafio na prática oncológica. Os gatos são sensíveis a mudança de ambiente e a manipulação.

Atualmente o manejo “Cat friendly” tem sido adotado por diversas clínicas veterinárias a fim de proporcionar ao gato e ao seu tutor um ambiente tranquilo, com menos estresse e atendimento veterinário de qualidade. Algumas dessas estratégias são salas destinadas exclusivamente ao atendimento de gatos, com plataformas e arranhadores, e o uso do feromônio sintético do odor facial felino – fração F3 (Feliway®️), que auxilia no controle do estresse e pode ser utilizado tanto no consultório, em forma de difusor de ambiente, ou spray. Este produto em spray, comercialmente disponível, foi validado em um estudo randomizado, duplo cego por Pereira et al30.

É importante que o médico veterinário reconheça os sinais de ansiedade, medo e agressividade através das expressões faciais e corporais dos gatos, e determinar se haverá necessidade de contenção física ou química31. O manejo adequado durante a coleta de exames de sangue pode minimizar erros de interpretação, como a leucocitose fisiológica32 devido a liberação de catecolaminas e a hiperglicemia causadas por estresse33, além de proporcionar segurança e proteção à equipe e ao paciente.

Atualmente a gabapentina, um fármaco da classe dos anticonvulsivantes, análogo da GABA, tem se mostrado útil no manejo de pacientes felinos estressados ou irascíveis. Com o uso de uma dose única de gabapentina antes do atendimento, foi observado pelos tutores uma redução significativa do estresse durante o transporte e exames, com a redução da agressão e aumento da colaboração desse paciente durante a avaliação do veterinário. A gabapentina na dose de 100 mg/gato foi bem tolerada pela maioria dos pacientes do estudo, contudo, foi notado que os gatos de menor peso corporal ficaram excessivamente sedados, e a dose de 20 mg/kg resultou em melhor equilíbrio entre o efeito clínico e os efeitos adversos34.

O uso de sondas esofágicas pode ser um grande aliado à administração de medicamentos, correção da hidratação e alimentação dos pacientes felinos em quimioterapia, podendo ser considerada antes do início do tratamento e principalmente em estágios avançados da doença.

Considerações finais

A maioria dos fármacos mencionados no estudo tem doses e uso limitados na espécie felina, um dos motivos pelos quais a oncologia felina se torna um grande desafio ao médico veterinário.

Devido as características idiossincrásicas do paciente felino, podemos observar diferenças nas doses dos quimioterápicos, efeitos adversos e na resposta terapêutica. Conhecer as particularidades farmacológicas e estudar o metabolismo da espécie nos auxilia na escolha e na conduta do tratamento.

O manejo adequado desse paciente durante o atendimento oncológico pode minimizar erros de interpretação de exames, diminuição do estresse e aumentar a aceitação do tutor ao tratamento.

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Revista-Oncologia-veterinaria-em-foco-volume07_Suzana Terumi Honda Battaglia

Suzana Terumi Honda Battaglia

Graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Metodista de São Paulo – UMESP / SP em 2002.
Pós-graduação em Cirurgia pela Universidade de Santo Amaro – UNISA/ SP em 2005.
Mestrado em Oncologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP /SP em 2008.
É membro da ABROVET (Associação Brasileira de Oncologia Veterinária) , do grupo de estudos PSICONVET (Psico-oncologia veterinária) e da supraespecialidade de Oncologia felina.
Trabalha na clínica Onco Cane – SP, clínica dedicada exclusivamente ao tratamento de câncer em cães e gatos.

Revista-Oncologia-veterinaria-em-foco-volume07-Gissele Rolemberg Oliveira Silva

Gissele Rolemberg Oliveira Silva

Graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho – UNESP Jaboticabal/SP.
Pós-graduação em Oncologia Veterinária pelo Instituto Qualittas em 2012.
Mestrado em Oncologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP/SP em 2019.
É membro da ABROVET (Associação Brasileira de Oncologia Veterinária) e do grupo de estudos PSICONVET (Psico-oncologia veterinária).
Sócia-proprietária da SEOVET (Serviço Especializado em Oncologia Veterinária)

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