Por Alisson Vinícius Gimenes Olbera
RESUMO
As meningoencefalomielites de origem desconhecida (MUOs) são um grupo de doenças inflamatórias, não infecciosas, que apresentam alta prevalência em cães. Apesar de sua origem ainda ser desconhecida, a origem imunológica possui maiores evidências atualmente. Apresentam-se clinicamente com manifestações neurológicas variadas, dependendo de sua localização no sistema nervoso central. Os métodos de diagnósticos mais utilizados são a análise de líquido cefalorraquidiano, exames de imagem avançada e o histopatológico, além do descarte de causas infecciosas com testes sorológicos e moleculares. Possuem características únicas ao exame histopatológico, sendo este o único método diagnóstico definitivo. O tratamento da doença é baseado na terapia imunossupressora, na qual os corticosteroides constituem a base. Mesmo com tratamento, as MUOs possuem prognóstico reservado a ruim, pela sua natureza invariavelmente progressiva. O objetivo deste artigo é revisar os sinais clínicos, métodos diagnósticos disponíveis, protocolos terapêuticos mais utilizados, prognóstico e as possíveis perspectivas enfocando um maior conhecimento sobre este grupo de síndromes neurológicas que vêm aumentando sua casuística nos últimos anos.
Palavras-chave: Neurologia, Cão, Imunossupressão, Citarabina.
ABSTRACT
Meningoencephalomyelitis of unknown origin (MUOs) are a group of inflammatory, non-infectious diseases that are highly prevalent in dogs. Although its origin is still unknown, the immunological origin currently has greater evidence. They present clinically with varied neurological manifestations, depending on their location in the central nervous system. The most used diagnostic methods are cerebrospinal fluid analysis, advanced imaging and histopathological exams, in addition to ruling out infectious diseases with serological and molecular tests. They have unique characteristics when compared to histopathological examination, which is the only definitive diagnostic method. Treatment of the disease is based on immunosuppressive therapy, of which corticosteroids form the basis. Even with treatment, MUOs have a reserved to poor prognosis, due to their invariably progressive nature. The objective of this article is to review the clinical signs, available diagnostic methods, most used therapeutic protocols, prognosis and possible perspectives focusing on greater knowledge about this group of neurological syndromes that have been increasing in number in recent years.
Keywords: Neurology, Dog, Imunossupression, Cytarabine.
1. INTRODUÇÃO
As meningoencefalomielites de origem desconhecida (a sigla MUO é utilizada do inglês Meningoencephalomyelitis of Unknown Origin) são um grupo de doenças inflamatórias e não infecciosas do sistema nervoso central (SNC), compostos pela meningoencefalomielite granulomatosa (MEG), meningoencefalite necrotizante (MEN) e leucoencefalite necrotizante (LEN) que comumente afetam cães². Já foram relatadas síndromes similares em outras espécies, como felinos, equinos e bovinos1,2. A manifestação clínica das MUOs são similares, mas cada uma possui características únicas ao exame histopatológico.2-4,7-9 As MUOs correspondem à uma parcela considerável dos casos de doenças inflamatórias do SNC nos cães, sendo superadas apenas pela cinomose na espécie.5
Diversas teorias acerca da provável etiologia da enfermidade já foram propostas, principalmente causas infecciosas, mas nenhum estudo até o presente momento conseguiu comprovar qualquer evidência da associação ou presença de agentes infecciosos com o surgimento das MUOs.2-9 Apesar da etiologia ainda permanecer obscura, a origem imunomediada é a teoria mais aceita e com maiores evidências.7-9 A doença é caracterizada por infiltrado inflamatório predominantemente mononuclear no parênquima e meninges do encéfalo e medula espinhal, com a presença de granulomas ou necrose, no caso da MEG e das encefalites necrotizantes, respectivamente.7-9 Sua evolução e sinais clínicos podem variar dependendo da localização no SNC e da distribuição das lesões, mas a enfermidade é inevitavelmente progressiva.4-5 A base terapêutica atualmente é a imunossupressão, representada principalmente pelos corticosteroides.3-5 Devido ao prognóstico reservado a ruim, a maioria dos cães com MUO são submetidos à eutanásia ou vêm à óbito em poucas semanas ou meses a partir do surgimento dos primeiros sinais clínicos, mesmo sendo utilizada a corticoterapia.3-5 A primeira descrição de uma MUO foi realizada em 1962, como uma alteração no SNC em um cão compatível com as alterações histopatológicas da MEG, utilizando a nomenclatura “reticulose”, somente mais tarde ela foi renomeada.1-3
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 Etiologia e Patogenia
A MUOs são um grupo de doenças inflamatórias do SNC de etiologia desconhecida.4-5 Apesar da origem ser desconhecida, há evidências de que as MUOs sejam distúrbios autoimunes.7-9 Apesar de diversas vezes ter sido sugerida em trabalhos científicos, nenhuma evidência consistente relacionando a presença de agentes infecciosos em animais confirmados com MUOs foram encontradas.2-9 A MEG é caracterizada por lesões granulomatosas focais ou disseminadas, enquanto que a MEN e a LEN se apresentam como lesões necróticas extensas, que acometem principalmente o prosencéfalo e tronco encefálico.7-9
2.2 Epidemiologia
Um estudo retrospectivo obteve dados de que a MEG unicamente pode representar até 25% da totalidade das enfermidades que afetam o SNC em cães5. As MUOs podem afetar todos os cães, de ambos os sexos, independente da raça ou porte e em qualquer idade, mas apresenta predisposição maior em fêmeas.5-6 A MEG ocorre mais frequentemente em cães jovens de raças pequenas, como Poodles e Terriers, no entanto, há uma grande variação de dados de pacientes.4-5 A idade média de ocorrência dos primeiros sinais clínicos é de cinco anos.4-5 A MEN ocorre principalmente em cães jovens e de meia-idade, sendo o Pug, o Maltês e o Chihuahua as raças mais predispostas, inclusive com fatores genéticos já identificados nestas raças.18 Uma revisão de casos publicados de MUOs demonstrou que a idade de ocorrência de MEN em cães é predominantemente inferior aos 4 anos.4 A LEN é bastante associada ao Yorkshire terrier, mas há bastantes relatos de ocorrência em Pugs e outras raças de pequeno porte.17 Ainda não está claro se as encefalites necrotizantes são doenças diferentes ou se compartilham uma mesma etiologia.8,17
2.3 Patologia
As lesões da MEG ocorrem com maior frequência na substância branca do SNC.7-9 Macroscopicamente, as lesões da MEG mais comuns são edema da substância branca e dos nervos ópticos, espessamento e opacificação das meninges, congestão de vasos meningeais e, por vezes, malácia secundária.7-9 Histologicamente, as lesões se apresentam como infiltrados perivasculares, contendo principalmente células mononucleares (linfócitos, macrófagos e plasmócitos) em espiral (Figura 1), dentro de uma rede de fibras de reticulina, localizadas no cérebro e/ou medula espinhal, e ausência de qualquer possível agente etiológico.4,7-9 A formação de granulomas é característica da doença, e auxilia na diferenciação desta para as outras MUOs, que não apresentam esse tipo de alteração.7-9 Esporadicamente, pode haver a presença de neutrófilos nas lesões. A extensão e severidade das lesões não aparenta estar associada à evolução ou gravidade clínica dos pacientes.3,7-9
Ao exame histopatológico, a MEN se apresenta com um infiltrado perivascular predominantemente mononuclear (semelhante à MEG) em região das leptomeninges, assim como extensas áreas de necrose em região talamocortical, envolvendo tanto a substância branca quanto a cinzenta.7-9 As lesões da LEN são semelhantes aos da MEN quando se trata do tipo de infiltrado celular, porém as áreas mais acometidas são a substância branca do tálamo e por vezes do tronco encefálico.7-9 Também são encontradas extensas áreas de necrose, mas o envolvimento das meninges é menos comum, ao contrário da MEN.7-9
Figura 1: Corte histológico corado em Hematoxilina e Eosina de cão diagnosticado com MUO. Note os manguitos perivasculares com infiltrado linfocitário e de macrófagos ativados (setas vermelhas).
Fonte: Nessler et al, 2022 (modificado).
2.4 Sinais clínicos
As manifestações clínicas das MUOs estão diretamente relacionadas à localização das lesões do SNC, que em sua maioria são multifocais, seu início é predominantemente agudo e seu curso progressivo.3-6 A MEG especificamente, pode ter uma apresentação focal, geralmente tendo um curso mais lento que sua forma multifocal, podendo afetar região talamocortical, tronco encefálico, cerebelo e medula espinhal, sendo os sinais clínicos mais comuns as crises epilépticas, disfunções cerebelovestibulares e hiperestesia cervical.1,3-7 Quadros clínicos envolvendo apenas medula espinhal ou nervo óptico são bem menos comuns.3-6 A MEN por sua vez, apresenta lesões tipicamente multifocais e em região talamocortical, tendo como característica quadro clínico desta região, como quadros epilépticos, andar em círculos, head-pressing e por vezes estado de consciência reduzido.2-9 A LEN apresenta clínica similar à da MEN, mas com frequência ocorre o envolvimento do tronco encefálico, demonstrada clinicamente por disfunção vestibular central, por exemplo.3,5,7
2.5 Diagnóstico
Os sinais clínicos das MUOs não são patognomônicos, tornando seu diagnóstico clínico bastante laborioso.3-6 Alguns diagnósticos diferenciais devem ser levados em conta, como por exemplo, as encefalites de origem infecciosa e as neoplasias.3-6 O diagnóstico definitivo da doença é realizado através da análise histopatológica do tecido lesionado, grande parte das vezes alcançado apenas no post-mortem.3,5,7-9 O diagnóstico de MUO ante-mortem é fundamentado no histórico do animal, dados epidemiológicos, exame clínico compatível com alterações do SNC, análises laboratoriais do líquido cefalorraquidiano (LCR), exames de imagem (tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM)) e testes diagnósticos, como sorologias e testes moleculares, para exclusão de causas infecciosas.3,19 Exames laboratoriais como hemograma, painel bioquímico completo e urinálise são essenciais no descarte de alterações neurológicas secundárias a doenças metabólicas.3,5 Por não terem um caráter sistêmico, as MUOs raramente apresentam alterações nestes exames.3,5 A análise do LCR é essencial no diagnóstico e no prognóstico do paciente com suspeita de MUO, pela sua facilidade de coleta e por na maioria dos casos se apresentar alterada.3-6 A ausência de anormalidades na avaliação do LCR pode ocorrer em 22% dos casos de MUO.16 As alterações do LCR mais associadas às MUOs no geral são: uma pleocitose principalmente de células mononucleares, como macrófagos e linfócitos, e aumento da concentração de proteínas (principalmente globulinas).3-6,16 O predomínio de linfócitos na análise do LCR ocorre em até 71% dos casos.16
A RM consiste na modalidade de imagem mais sensível no diagnóstico das MUOs, devido à sua capacidade de detalhamento do tecido nervoso e identificação de processos inflamatórios.3-6,19 Os achados mais comuns são áreas inflamatórias nas imagens de RM, com áreas hipointensas em ponderação T1, e hiperintensas em ponderações T2 e FLAIR.16,19 Ventriculomegalia/hidrocefalia secundária às MUOs são frequentemente observadas nas imagens de RM (Figura 2).16,19
Figura 2: Corte transversal de ressonância magnética em ponderação FLAIR de cão diagnosticado com MUO. Note as áreas de hiperintensidade no parênquima cerebral direito (setas vermelhas) e ventriculomegalia secundária do lado esquerdo (estrela branca).
Fonte: Setor de diagnóstico por imagem FMVZ/UNESP Botucatu.
2.6 Tratamento e Prognóstico
A terapia imunossupressora é o alicerce do tratamento das MUOs, tendo como figura principal os corticosteroides.3-6 As doses devem ser reduzidas ao longo do tempo conforme resposta do paciente.3-6 Outras drogas imunossupressoras podem ser utilizadas no tratamento das MUOs, em uso conjunto aos corticosteroides, ou em alguns casos, isoladas, como por exemplo: citarabina, azatioprina e ciclosporina.4 A citarabina, um agente antimetabólito e análogo de nucleosídeos, foi demonstrado no tratamento de um cão com MUO pela primeira vez em 2002, obtendo resultados sugestivos de eficácia no uso a longo termo, com melhora clínica, dos exames laboratoriais e de imagem.12 Outros relatos de utilização da citarabina em MUOs mostram que os pacientes tiveram uma sobrevida superior a 12 meses.4,10 A azatioprina, uma droga citotóxica antimetabólitos, pode ser utilizada juntamente com corticosteroides, na tentativa de reduzir a dose deste, evitando assim os efeitos indesejados em longo prazo de esteroides.14 A sobrevida dos animais tratados com essa combinação pode ultrapassar os cinco anos.14 A ciclosporina, uma droga supressora de linfócitos T, foi utilizada trazendo benefícios em alguns casos de MUO, sendo também uma alternativa de fármaco imunossupressor.15 Outras drogas imunossupressoras eventualmente são utilizadas como alternativas no tratamento das MUOs, apresentando eficácias variadas, como por exemplo a lomustina, micofenolato de mofetila, vincristina, ciclofosfamida e leflunomida.4 A radioterapia tem demonstrado boa eficácia no tratamento de MEG focal, e cada vez mais tem ganhado espaço como opção terapêutica para as MUOs.12
As MUOs apresentam natureza progressiva inevitável, e mesmo com uma terapia imunossupressora aplicada, o paciente apresenta um prognóstico reservado de resolução definitiva, sendo pior nos pacientes com a doença disseminada e nas variações necrosantes.2,4
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar de serem enfermidades já descritas na literatura há mais de 50 anos, a etiologia das MUOs ainda não está totalmente elucidada, e nem se de fato são doenças diferentes ou apenas manifestações distintas com uma mesma origem, sendo necessários, portanto, mais esforços no preenchimento desta lacuna, para que então, métodos preventivos e de diagnósticos mais precisos possam ser estabelecidos e padronizados. Atualmente, a origem imunológica da enfermidade é a mais sustentada. Com a crescente popularização de raças caninas de pequeno porte, que representam grande parte da casuística das MUOs, surgiu também uma demanda por pesquisas que consigam trazer dados epidemiológicos atualizados e respostas para a patogênese da doença, que avaliem possíveis causas genéticas e a reação do sistema nervoso nos casos de MUO, além de testes randomizados controlados comparando as opções terapêuticas atuais, na tentativa de estabelecer uma terapia padronizada.
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Alisson Vinícius Gimenes Olbera
Graduação em Medicina Veterinária pela FMVZ-UNESP Botucatu. Residência em clínica médica de pequenos animais pela FMVZ-UNESP Botucatu. Mestrando em neurologia veterinária pela FMVZ-UNESP Botucatu. Pós-graduando em neurologia veterinária pelo Instituto Bioethicus. Membro associado da ABNV (Associação Brasileira de Neurologia Veterinária).
