Por Leandro Bacha
Carcinoma das células de transição de bexiga
Neoplasia primária mais comum da bexiga no cão, esse carcinoma representa até 75% de todos os tumores que acometem esse órgão
O carcinoma das células de transição (CCT) é a neoplasia primária mais comum da bexiga no cão, representando até 75% de todos os tumores que acometem esse órgão (FROES et al., 2007) e corresponde a 2% de todas as neoplasias nos cães (KNAPP et al., 2014). O CCT em cães se inicia no epitélio de revestimento, mas pode acometer também a camada muscular da bexiga, tornando-se um tumor invasivo e dificultando seu tratamento. Frequentemente esses tumores se localizam na região do trígono vesical, podendo comprometer a função excretora do sistema urinário, levando a obstruções, limitando as opções de tratamento além de piorar a qualidade de vida desses animais.
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As metástases à distância acometem principalmente os pulmões e são comuns nos animais com CCT. As metástases à distância estão presentes em aproximadamente 20% dos casos no momento do diagnóstico e estão associadas a um pior prognóstico (KNAPP; MCMILLAN, 2013). Foi documentada ocorrência de metástases à distância em 58% dos cães com CCT que realizaram necropsia (KNAPP et al., 2014).
Múltiplos fatores contribuem para o desenvolvimento do CCT nos cães, como variações genéticas e exposições relativas ao meio (KNAPP et al., 2014). Os fatores de risco mais reconhecidos estão ligados à raça (Scottish Terrier, Pastor de Shetland, West Highland White Terrier, Beagle) e ao gênero feminino, porém a exposição à medicações antigas desconhecidas usadas no controle de pulgas, herbicidas, possivelmente a ciclofosfamida e obesidade também são fatores predisponentes (RAGHAVAN et al., 2004; KNAPP; MCMILLAN, 2013; FULKERSON; KNAPP, 2015).
Os sinais clínicos mais comuns nos cães com CCT incluem hematúria, estrangúria e polaciúria, que podem estar presentes de semanas a meses antes do diagnóstico (KNAPP; MCMILLAN, 2013). A infecção do trato urinário também está presente em muitos desses pacientes, portanto recomenda-se realização de urinálise e cultura com antibiograma nesses pacientes, que podem apresentar boa resposta ao tratamento com antibióticos, levando à diminuição ou até resolução parcial dos sintomas (FULKERSON; KNAPP, 2015).
A presença de células epiteliais anormais na urina, espessamento da parede vesical ou lesões em massa no trato urinário, aumentam a suspeita para CCT, embora essas alterações não sejam patognomônicas (FULKERSON; KNAPP, 2015). Recomenda-se realizar o diagnóstico diferencial dentre as causas neoplásicas e não neoplásicas, pois o tratamento e prognóstico são muito diferentes. Entre os diagnósticos diferenciais estão: neoplasias, cistites crônicas, cistites polipoides, pólipos fibroepiteliais, cistite e uretrite granulomatosa, cálculos e pseudotumores inflamatórios (VALLI et al., 1995; FULKERSON; KNAPP, 2015).
O exame histopatológico fornece um diagnóstico definitivo e caracterização dos diferentes tipos de CCT (VALLI et al., 1995; KNAPP et al., 2014). As biópsias de tecido vesical podem ser obtidas por cistotomia, cistoscopia ou cateterização traumática (VALLI et al., 1995; KNAPP et al., 2014). As citologias aspirativas percutâneas são geralmente evitadas devido à possibilidade de semeadura de células de CCT na parede abdominal, com posterior crescimento tumoral na musculatura (NYLAND; WALLACK; WISNER, 2002)
Em cães com confirmação ou suspeita de CCT, é indicada uma avaliação geral do paciente, incluindo exames para determinar o estadiamento tumoral, cujos resultados impactam diretamente no planejamento do tratamento (KNAPP; MCMILLAN, 2013). Os exames devem incluir um hemograma completo, perfil bioquímico completo, urinálise, com cultura e antibiograma urinário, radiografia de tórax (3 projeções), ultrassonografia abdominal, e imagens do trato urinário (FULKERSON; KNAPP, 2015). A maioria dos autores recomenda a coleta de urina por micção espontânea ou sondagem uretral cuidadosa, de modo que a cistocentese deve ser evitada (NYLAND; WALLACK; WISNER, 2002).
Os exames de imagens do trato urinário são utilizados para avaliar a localização do tumor primário para uma potencial intervenção cirúrgica, fornecer informações acerca do prognóstico, mapear e mensurar a massa do CCT, a fim de monitorizar posteriormente a resposta ao tratamento (HANAZONO et al., 2014). O método mais utilizado para mapear o CCT na bexiga, uretra proximal e próstata é o ultrassom vesical, porém a uretrocistografia ou tomografia computadorizada (TC) também podem ser utilizadas (FULKERSON; KNAPP, 2015).
Várias terapias têm sido avaliadas para tratamento do CCT de bexiga, incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, tratamento médico e paliativo. A excisão cirúrgica completa é difícil e usualmente mal sucedida devido à localização do carcinoma no trígono vesical e predisposição para recidiva e ocorrência de metástases (POIRIER et al., 2004).
Devido a característica multifocal do CCT, toda a bexiga pode estar afetada e dessa forma o tratamento local pode ser frustrante (HENRY et al., 2003; KNAPP; MCMILLAN, 2013). A escolha da terapia adequada deve ser baseada no estadiamento tumoral e atualizada sempre que necessário com base nas reavaliações periódicas.
A cirurgia é indicada em algumas situações: coleta de amostra para histopatológico, tentativa de remoção do CCT quando a formação está longe do trígono e restaurar ou manter o fluxo urinário (KNAPP; MCMILLAN, 2013). O potencial da cirurgia citorredutora para aumentar a atividade de terapias adjuvantes ainda não é bem conhecido. Durante o procedimento cirúrgico é fundamental tomar medidas para evitar que células tumorais sejam semeadas em estruturas vizinhas e parede abdominal (KNAPP; MCMILLAN, 2013). Quando o CCT acomete a parede abdominal é relatado crescimento agressivo e irresponsivo a terapias médicas com sobrevida média de 57 dias (HIGUCHI et al., 2013).
Normalmente não é possível excisar completamente o CCT da bexiga devido à típica localização no trígono, envolvimento uretral, e em alguns casos, metástases (FULKERSON; KNAPP, 2015). Foram relatadas técnicas para ressecção do trígono (SAULNIER-TROFF; BUSONI; HAMAIDE, 2008), cistectomia total (STRATMANN; WEHREND, 2007; BOSTON; SINGH, 2014), uso de enxertos para substituir tecidos da bexiga (WONGSETTHACHAI et al., 2011) e cistotomia pré púbica (SALINARDI et al., 2003), entretanto, a morbidade e custo dos procedimentos limitam sua utilização. Ao planejar o procedimento cirúrgico, deve ser levado em consideração que muitos cães desenvolvem CCT multifocal na bexiga, assim como em humanos (AZÉMAR et al., 2011; KNAPP et al., 2014).
A colocação do stent uretral foi bem sucedida no alívio da obstrução uretral em 58/61 cães em dois estudos, porém podem ocorrer complicações como incontinência urinária em 26% a 39% dos cães, migração do stent, reobstrução devido ao crescimento tumoral, e predisposição a ITU. A sobrevida média após colocação dos stents foi de 78 dias (2-537 dias) (MCMILLAN et al., 2012; BLACKBURN et al., 2013)
A base do tratamento do CCT nos cães ainda é a terapia sistêmica, que normalmente consiste em quimioterapia, inibidores de cicloxigenases (COX) (inibidores de COX não seletivos e inibidores de COX-2) e combinações destes (Tabela 1). Embora a terapia médica geralmente não seja curativa, pode-se alcançar a remissão ou doença estável (sem progressão) com o uso de diferentes drogas, na maioria das vezes bem toleradas pelos pacientes (KNAPP; MCMILLAN, 2013). Caso ocorra o desenvolvimento de resistência à uma droga, outros fármacos ainda podem ser eficazes. Os melhores resultados ocorrem frequentemente em cães que recebem sequencialmente diferentes protocolos de tratamento no decorrer da doença (FULKERSON; KNAPP, 2015). Deve-se levar em consideração as indicações de cada protocolo quimioterápico levando em consideração não apenas sua taxa de resposta, mas também suas contra indicações e efeitos adversos.
Além dos agentes quimioterápicos citotóxicos tradicionais e inibidores de COX, outras estratégias de tratamento estão surgindo ou estão sendo investigadas, entre elas a quimioterapia metronômica, terapia alvo e terapia com agentes desmetilantes (FULKERSON; KNAPP, 2015).
A quimioterapia metronômica consiste na administração de baixas doses de agentes quimioterápicos, geralmente com o objetivo de retardar ou prevenir a progressão tumoral. São esperados menos efeitos colaterais, manutenção da doença estável e ação em múltiplos mecanismos, entre eles a inibição da angiogênese e modulação do sistema imune (SCHREMPP et al., 2013). A radioterapia é uma possibilidade atual no Brasil para tratamento do CCT. Há relatos de protocolos de radiação ineficazes ou associados a efeitos colaterais aumentados, porém as possibilidades de tratamento têm sido expandidas devido a novos conhecimentos e equipamentos, tornando mais viável o direcionamento mais preciso da radiação para a bexiga, uretra e próstata, poupando tecidos normais (NIESET et al., 2014; CHOY, FIDEL , 2016).
Os animais com CCT são predispostos a ITU devido às alterações causadas pelo tumor, como alterações na micção (estrangúria, polaciúria e hematúria), retenção urinária, defeitos anatômicos adquiridos na bexiga e uretra, urotélio alterado e em alguns casos o comprometimento do sistema imunológico (THOMPSON et al., 2011). As infecções urinárias em cães com CCT são problemáticas por diversas razões, pois podem levar à uma grande piora nos sintomas relacionados ao trato urinário, impactar na qualidade de vida, preocupar os proprietários e algumas vezes podem dar a falsa impressão que o tumor está progredindo (FULKERSON; KNAPP, 2015).
Acredita-se também, que a ITU recorrente ou persistente pode estimular a progressão tumoral e diminuir a resposta ao tratamento, pois a inflamação pronunciada pode desempenhar um papel importante nos estágios de desenvolvimento tumoral: iniciação, promoção, transformação maligna, invasão e metástases (IIDA et al., 2013). As células inflamatórias e citocinas associadas ao tumor contribuem para a transformação maligna e promove proliferação celular (IIDA et al., 2013).
Por essas razões é indicada a realização de urinálises periódicas nos cães com CCT, além de cultura e antibiograma nos casos com suspeita de ITU. A escolha dos antibióticos deve ser baseada no antibiograma, e após o tratamento deve-se realizar outra cultura antes de suspender a medicação (FULKERSON; KNAPP, 2015).
Em resumo os cães com CCT de bexiga possuem hoje diversas possibilidades de tratamento, e muitos deles apresentam ótima qualidade de vida com os tratamentos mais utilizados. A base do tratamento consiste na associação de cirurgia e quimioterapia associada aos inibidores de COX. Dentre os protocolos, é importante escolher o melhor tratamento baseado no maior efeito antitumoral com menos efeitos colaterais, pois estes estão relacionados a uma maior sobrevida. Apesar de todos os avanços realizados, o CCT não é curável na maioria dos casos, portanto mais pesquisas devem ser realizadas na busca de estratégias mais efetivas para prevenção, detecção precoce e tratamento do CCT em cães.
Referências bibliográficas:
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Leandro Bacha
CRMV-SP 28.349
Médico-veterinário formado pela FMVZ – USP (2010).
Residência em Clínica Médica e Cirurgia de pequenos animais pela FMVZ – USP (2013).
Pós-graduação em Oncologia pela ANCLIVEPA-SP (2015).
Membro da Associação Brasileira de Oncologia Veterinária (ABROVET).
Oncologista do Hospital Veterinário Pet Care (desde 2016).
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