O câncer é uma das principais causas de mortalidade no mundo e a cirurgia é um dos principais tratamentos dos tumores. Mas o procedimento cirúrgico inibe a imunidade vulnerabilizando o paciente à recorrência tumoral e/ou metástase. A anestesia é um grande desafio no paciente oncológico, com suas comorbidades e tratamentos adjuvantes. Mas surgem indicadores que os protocolos anestésicos influenciam neste desfecho, como um fator perioperatório essencial para influenciar o sistema imunológico e alterar a recorrência e a sobrevida do câncer.

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Desde 2014, artigos científicos vêm surgindo, sempre com fortes indicativos que a propagação residual do câncer (e sua complexidade no que tange o potencial invasivo da doença e a defesa imunológica do paciente) pode ser influenciado por fatores perioperatórios. Evidências sugerem que a anestesia tem efeitos na sobrevivência e metástase de células cancerígenas. Ensaios retrospectivos mostram a anestesia locorregional relacionada a uma melhor sobrevida nas cirurgias oncológicas. O uso de diferentes fármacos associado à diferentes técnicas anestésicas têm surgido na literatura como promotores de desfechos favoráveis. Embora seja necessário ainda muito estudo sobre o tema, tudo indica que estas informações podem trazer benefícios para os nossos pacientes.

Mesmo com poucas evidências clínicas, surge uma luz sobre o conhecimento atual, indicando que controle da dor perioperatória, o uso reduzido de analgésicos opioides, o cuidado com o processo inflamatório, o uso de anestesia intravenosa e analgesia multimodal, podem reduzir as metástases. Muito em breve, possivelmente teremos novidades e evidências para traçarmos uma nova conduta anestésica nestes pacientes.

A resposta imune e a metástase

A cirurgia é uma das terapias mais eficazes para tratar tumores. Em contrapartida, a cirurgia é um período onde há maior suscetibilidade à metástase por causa da manipulação. Então um processo de crescimento celular desregulado escapa às defesas do organismo, consistindo nas neoplasias.

O período perioperatório é de alto risco para disseminação de células tumorais. O sistema imune tem um papel primordial neste momento e pode ser influenciado tanto pelo estresse cirúrgico quanto pela própria anestesia.

Diversos fatores promovem metástases a partir de procedimentos cirúrgicos:

1. Manipulação durante a cirurgia liberando células malignas na circulação;

2. Excisão da lesão interferindo na angiogênese local;

3. Retirada do tumor promovendo o aparecimento de micrometástases;

4. Resposta inflamatória reduzindo a imunidade celular.

Tanto as técnicas anestésicas quanto os fármacos (anestésicos) podem alterar a imunossupressão, favorecendo ou inibindo a disseminação tumoral. A resposta do organismo frente a estas células anômalas ocorre de duas formas:

1. Imunidade citotóxica (fagocitose), onde há ativação dos linfócitos T helper tipo 1, recrutando e ativando as células Natural Killers (NK) e os linfócitos T CD8, destruidores de células anômalas, potencialmente protetores de recidivas tumorais e favorecendo a destruição de células tumorais no perioperatório;

2. Imunidade humoral (produção de anticorpos), onde há ativação dos linfócitos T helper tipo 2, não tendo as mesmas ativações e respostas, potencialmente favorecedores de recidivas tumorais e dificultando a destruição de células tumorais no perioperatório.

Alguns destes fatores podem ser controlados durante a anestesia:

1. a imunidade citotóxica pode ser estimulada com o uso de propofol, anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) e tramadol;

2. a imunidade humoral pode ser estimulada com o uso de tiopental, cetamina, anestésicos inalatórios, opioides agonistas mu (morfina, petidina e fentanil), hipotensão, hipoxemia, hipotermia, hiperglicemia, controle ruim da dor).

Influência de fatores para a imunidade no período perioperatório

Vários fatores foram identificados como capazes de interferir na imunossupressão de pacientes oncológicos durante o perioperatório:

1. A hipotermia, além de interferir na coagulação, no metabolismo dos fármacos, na taxa de infecção de feridas cirúrgicas, podem deprimir a atividade citotóxica aumentando a sobrevida de células tumorais;

2. A hipotensão/hipovolemia levam à hipóxia e ao estímulo do sistema nervoso simpático (SNS). A hipóxia favorece o surgimento de angiogênese, aumentando a proliferação de células tumorais, enquanto o estímulo do SNS favorece a imunidade humoral;

3. A dor estimula o SNS levando a imunossupressão;

4. A inflamação causada pelo ato cirúrgico libera citocinas favorecendo a imunidade humoral;

5. A hiperglicemia causa algum grau de imunossupressão, mas ainda não foi relacionado a metástase;

6. A má-nutrição, condição comum em pacientes oncológicos, também leva à imunossupressão;

7. Há diversos estudos mostrando o aumento de metástase em pacientes transfundidos. Desconhece-se a causa, podendo ser desde a imunossupressão causada pela transfusão de sangue, ou mesmo ao fato de pacientes oncológicos serem mais susceptíveis a transfusões por serem pacientes mais graves;

8. A resposta endócrino-metabólica, ou seja, o estresse cirúrgico (quanto maior a incisão, maior o estresse) diminui a resposta imune e libera citocinas aumentando a possibilidade de metástase.

Influência de fármacos para a imunidade no período perioperatório

A cirurgia é de alto risco para disseminação de células tumorais, mas alguns estudos sugeriram que alguns fármacos anestésicos podem influenciar na sobrevivência das células tumorais.

1. Benzodiazepínicos

Estudos recentes mostram a sua segurança em relação à metástase.

2. Opioides

A dor ativa o SNS, assim um bom controle álgico é sempre favorável em relação à imunidade. Portanto, a dor teria um efeito imunodepressor muito superior ao da administração de um opioide.

a. O fentanil em doses elevadas (20 mcg/kg) suprime a atividade das células NK durante até 48 horas;

b. O fentanil em doses baixas (3-6 mcg/Kg) proporcionam uma melhoria do estado imune e aumentam levemente a atividade das células NK;

c. A morfina favorece o crescimento de alguns tipos de tumor de pulmão e de mama, aumentando angiogênese e receptor do fator de crescimento epidérmico, e deprimindo a atividade das NK. Este efeito ocorre provavelmente pela ativação dos receptores mu;

d. A petidina estudada em humanos não altera as funções das NK;

e. O remifentanil mostrou em animais, que doses elevadas produzem algum grau de imunossupressão, sendo que seu uso em doses baixas em humanos (0,02-0,04 mcg/Kg/min) não alteram a atividade das NK;

f. O tramadol diminui a imunossupressão no período pós-operatório.

3. Indutores

Os agentes anestésicos gerais podem suprimir o sistema imunológico promovendo metástases.

a. Os anestésicos inalatórios comprometem funções imunes, incluindo neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células T e NK, além de induzirem hipóxia e possuírem propriedades antiapoptóticas. No caso particular do isofluorano, ainda favorece a hiperglicemia;

b. A cetamina diminui a atividade das NK, mas doses baixas (0,5 mg/kg) podem ser usadas como dose analgésica.

c. O propofol possui efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, que podem exercer um papel protetor contra a supressão imunológica perioperatória, além de induzir a inibição do crescimento e apoptose de células tumorais. Também tem um potencial efeito protetor contra a disseminação tumoral pós-manipulação cirúrgica;

d. O tiopental diminui a atividade das NK.

4. Anestésicos locais

Técnicas locorregionais ajudam a manter a relação TH1/TH2 e a preservar a imunidade celular (citotóxica) no perioperatório.

a. A lidocaína, a bupivacaína e a ropivacaína aumentam a atividade das células NK e inibem o receptor do fator de crescimento epidérmico, além de um favorecimento da apoptose.

5. AINEs

A promoção de células tumorais está intimamente ligada a prevenção de inflamação.

a. O ácido acetil salicílico demonstrou um papel protetor contra a recorrência de tumores de mama;

b. A aspirina também demonstrou seu papel protetor para tumores gástricos e colorretais.

6. Anti-inflamatórios esteroides

Seu uso no período perioperatório é interessante como adjuvante no tratamento da dor.

a. A dexametasona induz imunossupressão generalizada, suprimindo a produção de linfócitos e inibindo o funcionamento das NK.

Como devemos agir?

Ainda há muito a ser descoberto, e talvez um caminho extenso a percorrer. Contudo, os conhecimentos até aqui já são suficientes para elegermos algumas práticas que diminuem os riscos de recidiva neoplásica:

1. A anestesia e a analgesia não são os fatores determinantes na progressão perioperatória do câncer, mas seu uso pode evitar a exposição a outros fatores que resultem na progressão do câncer;

2. Controle a dor – a analgesia eficaz é imunoprotetora;

3. Iniba a inflamação – o tumor cresce em meio inflamatório;

4. Influencie negativamente a evolução oncológica – use técnicas anestésicas regionais e fármacos que tenham estudos/comprovação sobre isto;

5. Fique atento às sinalizações sobre anestesia venosa, analgesia multimodal poupadora de opioides, lidocaína e propofol – talvez este seja o futuro das anestesias em pacientes oncológicos.

Referência bibliográfica:

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