Anestesia no paciente com distúrbios no pâncreas endócrino: diabetes mellitus e insulinoma

ANESTHESIA IN THE PATIENT WITH PANCREATIC ENDOCRINE DISORDERS: DIABETES MELLITUS AND INSULINOMA

INTRODUÇÃO

A anestesia de pacientes veterinários com distúrbios endócrinos tem se tornado mais comum na rotina, tanto para procedimentos diretamente relacionados à endocrinopatia como para não relacionados. A anestesia nestes pacientes não é contraindicada, entretanto, pode apresentar diversos desafios para o anestesista. Além das alterações endócrinas, estes pacientes geralmente possuem idade avançada e podem apresentar outras comorbidades, as quais podem atuar como fatores de risco para o desenvolvimento de complicações peri-anestésicas^1-6.

{PAYWALL_INICIO}

A diabetes mellitus é a doença mais comum do pâncreas endócrino e está associada à extensa hiperglicemia devido à perda ou disfunção da secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas, diminuição da sensibilidade pelos tecidos, ou ambas as causas⁷. Já o insulinoma é um tumor das células beta-pancreáticas que secreta insulina, resultando em hipoglicemia persistente. Apesar de incomum, o insulinoma é o tumor pancreático endócrino mais frequente em animais de companhia⁸.

A glicose é a fonte primária de energia e sua concentração no sangue é controlada pelos hormônios endócrinos⁹. Normalmente, a glicose é mantida entre um intervalo de 70 a 110 mg/dL e valores superiores à 100-110 mg/dL induzem a liberação de insulina,  enquanto que valores inferiores à 60 mg/dL induzem o cessamento da síntese e liberação da insulina, resultando no aumento da glicemia¹⁰. A insulina é um hormônio anabólico e é produzida pelas células beta-pancreáticas, localizadas nas Ilhas de Langerhans, em resposta ao aumento da glicose, promovendo estocagem da glicose, ácidos graxos e aminoácidos na forma de glicogênio, gordura e proteína, respectivamente. Além disso, a insulina promove a entrada de glicose e potássio para o interior da célula, e inibe a gluconeogênese^9,11. Já o cortisol, glucagon, epinefrina e hormônio do crescimento, apresentam efeitos opostos aos da insulina, promovendo o catabolismo do carboidrato em glicose, triglicerídeos em ácidos graxos livres e corpos cetônicos, e proteína em aminoácidos⁹.

O ato anestésico e cirúrgico invariavelmente irá elicitar a resposta ao estresse, a qual tem a função de manter e restaurar a homeostasia. A resposta ativa o eixo hipotálamo-hipóse-adrenal, resultando em alterações metabólicas, imunológicas e endócrinas, incluindo a liberação de cortisol e catecolaminas, no qual a magnitude e duração dessas alterações são proporcionais a invasividade e duração do procedimento. O estímulo nocivo decorrente do procedimento cirúrgico, manipulação cirúrgica, desidratação, hipovolemia, hipotermia e hipoxemia contribuem para amplificar a resposta ao estresse¹¹. Assim, torna-se imprescindível suprimir ao máximo os fatores estressantes que podem prejudicar a função endócrina e, consequentemente, a capacidade do paciente manter a homeostasia, especialmente naqueles que já possuem doença endócrina.

Tanto a diabetes mellitus como o insulinoma interferem significativamente no controle glicêmico do paciente^8,9 e necessitam de cuidados individualizados no período que antecede, durante e após o ato anestésico, para evitar ou diminuir a ocorrência de eventuais complicações. O presente artigo tem como objetivo elucidar a conduta anestésica e os cuidados pré e pós-operatórios em cães e gatos com diabetes mellitus e insulinoma, além de apresentar possíveis complicações que possam ocorrer no período peri-operatório.

Diabetes mellitus

A diabetes mellitus é a doença mais comum do pâncreas endócrino em pequenos animais e é caracterizada pela hiperglicemia e seus sinais clínicos, entretanto, o mecanismo patofisiológico é diferente entre cães e gatos. A forma predominante em cães é homóloga à diabetes tipo 1 em humanos, onde a hiperglicemia ocorre devido à destruição das células beta-pancreáticas, frequentemente imunomediada, e insuficiência absoluta de níveis séricos de insulina. Em gatos, a forma mais comum é semelhante à diabetes tipo 2 em humanos, na qual resulta a partir da resistência insulínica e eventual exaustão de células beta-pancreáticas, onde aproximadamente 70% destes requerem insulina exógena^10,12-15. A doença afeta cães entre quatro e 14 anos de idade, com maior prevalência entre sete e 10 anos e em fêmeas não castradas, enquanto que gatos apresentam maior prevalência entre 10 e 13 anos de idade e em machos^9,10,15.

O diagnóstico da diabetes mellitus se dá através da hiperglicemia persistente sob jejum, glicosúria concomitante e sinais clássicos de poliúria e polidipsia. Gatos podem apresentar elevações esporádicas da glicemia sob estresse por mais de 3-4 horas e, frequentemente, necessitam de avaliações seriadas ou níveis de frutosamina para auxiliar no diagnóstico^10,14-17. Após o diagnóstco, quase todos os pacientes são tratados com a associação de terapia insulínica, dietas específicas e manejo do peso⁹. Os objetivos do tratamento em cães são resolução da poliúria, polidipsia e condição corpórea anormal, evitar a hipoglicemia clínica, cetoacidose diabética e infecções do trato urinário inferior através do controle glicêmico. Em gatos, o objetivo é remissão e manutenção da euglicemia sem a necessidade de terapia insulínica⁹.

Os sinais clínicos estão diretamente relacionados com o aumento da osmolaridade resultante da hiperglicemia e o estado catabólico pela deficiência do uso da glicose pelo tecido. Estes geralmente são a poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso. Entretanto, alguns cães e até 50% dos gatos afetados podem apresentar diminuição do apetite^10,15,18. A concentração plasmática de glicose acima do limiar renal de reabsorção, cerca de 200 mg/dL em cães e 250-290 mg/dL em gatos, resulta em glicosúria e, consequemente, diurese osmótica levando aos sinais de poliúria e polidipsia e gravidade específica da urina entre 1,025 e 1,035¹⁰. Outros sinais incluem hepatomegalia, letargia, formação de catarata em cães e posição plantígrada em gatos com neuropatia diabética^9,10,15,18. Nas apresentações graves de diabetes mellitus, como a cetoacidose diabética, pacientes críticos podem apresentar vômito, anorexia, desidratação grave, depressão, coma ou morte. Estes, por sua vez, são considerados pacientes de risco anestésico elevado, porém, raramente requerem anestesia para procedimentos diagnósticos ou cirúrgicos¹⁹.

Mínimas alterações são geralmente encontradas nos exames laboratoriais em pacientes diabéticos, entretanto, ainda é prudente realizar a avaliação e corrigir possíveis alterações previamente ao procedimento anestésico. A policitemia pode refletir a desidratação e alguns animais podem apresentar leucocitose na presença de infecção, a qual é comum na diabetes mellitus. A anormalidade consistente no paciente diabético é a hiperglicemia. Ainda mais, o aumento da lipólise resulta em hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Alguns animais, especialmente nos desidratados, podem apontar azotemia, distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipercalemia, hipernatremia, hiponatremia, hipofosfatemia e hipocloremia^10,14,19,20. Pacientes com alterações renais, envolvendo a redução da filtração glomerular, podem apresentar hiperglicemia e hiperosmolaridade mais acentuadas. Nestes, há maior perda de sódio para compensar a hiperosmolaridade, resultando em hiponatremia. A partir do aumento da diurese, potássio e fósforo também são excretados pela urina, causando hipocalemia e hipofosfatemia, respectivamente. Adicionalmente, o fígado produz corpos cetônicos a partir de ácidos graxos livres para serem utilizados como fonte de energia e o aumento da sua produção pode levar à cetoacidose e sua excreção acaba por depletar ainda mais os eletrólitos. Porém, íons de potássio intracelulares participam da troca por íons de prótons extracelulares para atenuar a acidose metabólica, podendo ocultar a hipocalemia¹¹.Na cetoacidose diabética, os animais ainda podem apresentar acidose metabólica, exibindo uma baixa concentração de íons de bicarbonato e um alto ânion gap. Entretanto, a estabilização pré-operatória em pacientes com cetoacidose é altamente recomendada^10,11,14,19. Seu tratamento preconiza internação imediata e cuidados intensivos, os quais incluem fluidoterapia, administração de insulina, monitoração do perfil ácido-base do paciente, controle e avaliação da glicemia e eletrólitos^9,11,19.

Tanto em humanos quanto em pequenos animais diabéticos, o ato anestésico e cirúrgico está associado com maior índice de complicações, mortalidade e maior tempo de internação hospitalar^3,15,21-23. De preferência, somente animais previamente estabilizados devem ser anestesiados, uma vez que a glicemia pode apresentar flutuações expressivas naqueles não estabilizados. A exceção é cadelas intactas com resistência insulínica que requerem ovariohisterectomia para controlar a alteração endócrina, já que a alta concentração de progesterona aumenta a resistência insulínica e diminui a função das células beta^10,24-26. As complicações estão relacionadas aos efeitos da disfunção da homeostasia da glicose sobre o sistema cardiovascular, sistema nervoso periférico, central e autônomo, os rins e olhos. Sabe-se que o controle rigoroso da glicemia pode diminuir as consequências neurológicas após um insulto isquêmico do sistema nervoso central, além de melhorar a cicatrização e reduzir o risco de infecções^10,15,18,27. O estresse associado à manipulação, hospitalização e os atos anestésico e cirúrgico podem invariavelmente aumentar a glicemia repentinamente. Para auxiliar no diagnóstico e obter maiores informações sobre o estado glicêmico do paciente, pode-se mensurar a concentração de frutosamina no sangue, a qual reflete a média da concentração de glicose no sangue nas 1-2 semanas prévias, sem ser afetada pela hiperglicemia induzida por estresse^28-31. Apesar das recomendações de que concentrações de frutosamina entre 350-400 μmol/L, 400-450 μmol/L, 450-500 μmol/L e acima de 500 μmol/L representam controle glicêmico excelente, bom, moderado e ruim, respectivamente, um estudo recente observou somente uma correlação moderada entre a média de concentração de glicose sanguínea e valores de frutosamina em cães diabéticos, além de não identificar pacientes com episódios significativos de hipoglicemia^10,19,32. Assim, a concentração de frutosamina pode ser empregada como um complemento, mas não como um substituto da avaliação da glicose sanguínea. Ainda mais, recomenda-se que sejam avaliados no período pré-operatório eletrólitos, perfil ácido-básico, hemograma, lactato, função hepática e renal, além da presença de glicose, proteína e corpos cetônicos na urina. Na presença de cetonúria recomenda-se postergar procedimentos eletivos, mesmo na ausência de acidose metabólica, uma vez que o estresse atribuído ao ato cirúrgico possa desencadear a cetoacidose diabética. Da mesma maneira, a hiperlactatemia e acidemia, as quais podem indicar baixa perfusão tecidual e hipovolemia, devem ser corrigidos previamente à anestesia^14,27.

O jejum pré-anestésico pode alterar os requerimentos de insulina e, assim como a quantidade de insulina a ser administrada, o tempo de jejum e momento ideal para a realização do procedimento cirúrgico (primeiro horário da manhã ou de tarde entre as refeições de rotina) ainda geram controvérsias e dúvidas. Apesar da administração de insulina durante o jejum potencialmente aumentar o risco de hipoglicemia, a atividade insulínica é importante para permitir a captação de nutrientes, prevenir hiperglicemia significativa e minimizar a formação de corpos cetônicos no período peri-operatório, uma vez que há liberação de catecolaminas e corticosteróides que aumentam o requerimento de insulina^10,19.Nos casos em que o paciente será submetido ao procedimento no primeiro horário da manhã, recomenda-se que o paciente se alimente de maneira usual na noite anterior até as 22 horas ou meia-noite e que não seja oferecida a insulina no horário da manhã do procedimento, até que a glicemia seja mensurada para determinar sua necessidade. Além da administração de insulina, avalia-se a necessidade da administração de solução cristalóide glicosada a 1-5%^10,11,14. Estas diretrizes estão representadas na tabela 1.

A partir desse manejo, acredita-se permitir que o paciente se recupere completamente e retome sua rotina normal de alimentação e administração de insulina o mais breve o possível^11,14,19. Ainda mais, possibilita que o paciente seja monitorado e avaliado durante a maior parte do período do dia pela equipe de internação. Alternativamente, o paciente pode ser submetido ao procedimento cirúrgico no período da tarde. Para tanto, programa-se realizar a cirurgia entre o intervalo das administrações da refeição e insulina, com menor tempo de jejum, com o intuito de disponibilizar tempo o suficiente para o paciente estar apto a se alimentar e receber a dose de insulina em seu horário habitual após o ato cirúrgico. De acordo com as recentes diretrizes de anestesia e monitoração da Associação Americana de Hospitais Veterinários, recomenda-se somente de 2 a 4 horas de jejum alimentar para pacientes diabéticos, fornecendo metade da porção de ração em forma pastosa/úmida, sem submeter o paciente ao jejum hídrico³³. Desta maneira, o paciente mantém a rotina, sem permanecer tempo demasiado em jejum ou sem a administração de insulina. Um estudo recente demonstrou que realizar o procedimento de manhã após 12 horas de jejum e administração de metade da dose de insulina ou a tarde após 6 horas de jejum e ter recebido 3/4 da porção de ração e dose total de insulina pela manhã, não interfere nos valores de glicemia ou proporção de complicações²⁰.Outro achado importante neste estudo foi a ocorrência de hipercalemia em cerca de um terço dos animais com glicose acima de 360 mg/dL, enfatizando a necessidade da aferição de eletrólitos no período pré-operatório. Portanto, ambos os regimes podem ser empregados em cães diabéticos. Em cães submetidos a jejum alimentar de 8 horas e tratamento de 25% ou 100% da dose usual de insulina na manhã do procedimento, nenhuma das doses induziu valores consistentes de glicemia entre 70-200 mg/dL. A dose de 25% não preveniu a incidência de hiperglicemia e somente 24% dos cães apresentaram amostras dentro dos parâmetros aceitáveis. Já no grupo submetido a 100% da dose de insulina, 29% das amostras estavam dentro do aceitável, entretanto, 25% dos animais apresentaram hipoglicemia³⁴. Outro estudo em cães diabéticos avaliou diferentes tempos de jejum e diferentes doses de insulina, sendo os grupos submetidos a 12 horas de jejum e nenhuma, metade ou toda a dose de insulina, e 6 horas de jejum e metade da dose de insulina. Neste estudo, não houve diferença significativa entre grupos com relação às complicações transoperatórias, no entanto, os animais não tratados com insulina apresentaram aumento significativo de glicose durante o procedimento³⁵. Dessa maneira, diferentes protocolos podem ser utilizados, sem apresentar benefícios ou riscos aparentes. Ainda mais, independente da glicemia basal, recomenda-se aferir os valores de glicose previamente a administração da medicação pré-anestésica e posteriormente a cada 30-60 minutos^11,14,20,34.

Embora ainda não exista uma meta ótima estabelecida na medicina veterinária, recomenda-se que a glicemia transoperatória seja mantida entre valores de 150 a 250 mg/dL com o auxílio da infusão de solução glicosada a 1-5%, na taxa de 3-10 mL/kg/h^14,33. Caso a glicemia atinja valores superiores a 250 mg/dL em cães e 300 mg/dL em gatos, cessa-se a administração de solução glicosada, mantendo somente administração de solução cristalóide balanceada. Em situações que a glicemia persiste acima de 300 mg/dL, administra-se insulina regular pela via intravenosa ou intramuscular na dose de 20% da dose usual de insulina de longa duração do paciente^10,14,19.Geralmente, aplica-se a insulina regular no período transoperatório, uma vez que ela apresenta latência curta de 0,5 a 1,5 horas, pico de ação rápido entre 0,5 e 4 horas e duração de 1 a 4 horas^36. O presente autor geralmente mantém os pacientes sob administração de solução de Ringer com Lactato associado à glicose a1-2,5%, e administra insulina regular na dose de 0,1U/kg IM quando a glicemia está superior a 300 mg/dL sem administração da solução glicosada. Estudos em humanos diabéticos e não diabéticos demonstraram que a variabilidade de glicemia foi associada ao resultado final, além de que a diminuição transoperatória não diminuiu consistentemente os riscos, podendo ter piorado a taxa de mortalidade pós-operatória. Da mesma maneira, a hiperglicemia severa está potencialmente associada à piores resultados no período pós-operatório^22,37-40.

Não há contraindicações absolutas de fármacos anestésicos no paciente diabético. Deve-se levar em consideração o comportamento do paciente, suas comorbidades, a natureza e grau de dor envolvida no procedimento a ser realizado. Entretanto, preconiza-se empregar fármacos de curta duração ou que podem ser revertidos, para permitir que o paciente retome mais rapidamente sua rotina alimentar¹⁹.Ainda mais, proporcionar analgesia eficaz é essencial para diminuir o estresse cirúrgico e seus efeitos deletérios sobre a glicemia. Os opioides, além de reversíveis, inibem a ativação do sistema nervoso simpático e liberação de cortisol, e não alteram a homeostasia da glicose. A administração de agonistas α2 adrenérgicos é controversa, uma vez que inibem a secreção de insulina nas células beta-pancreáticas e podem exacerbar a hiperglicemia⁴¹, sendo contraindicado em pacientes diabéticos por parte da literatura¹¹. Entretanto, a dexmedetomidina apresenta efeito analgésico e não exacerba significativamente a hiperglicemia em pacientes veterinários hígidos ou humanos diabéticos, mas seu uso em cães e gatos diabéticos ainda requer maiores investigações^14,41. Como a acepromazina não possui reversor e apresenta longa duração de ação, deve-se ponderar seu uso em pacientes diabéticos. O propofol e etomidato podem ser empregados como indutores sem afetar significativamente a homeostasia da glicose. Por outro lado, o uso da quetamina pode causar hiperglicemia através do estímulo indireto do sistema nervoso simpático. Já os agentes inalatórios inibem a liberação de insulina em resposta à hiperglicemia, entretanto, seus efeitos em pacientes veterinários diabéticos não está elucidado^19,22,42-45.O emprego de técnicas de anestesia locorregional pode trazer benefícios nos pacientes diabéticos, uma vez que inibem a dor e diminuem a ativação do sistema nervoso simpático, além de permitir a retomada da rotina com menor uso de opioides no período pós-operatório imediato²⁷.Contudo, seu uso é discutível em pacientes com neuropatia periférica, pois anestésicos locais podem reduzir a perfusão neural e aumentar a lesão isquêmica, amplificando o déficit neurológico no período pós-operatório⁴⁶.A neuropatia periférica é muito mais frequente em humanos diabéticos do que gatos e cães, e pacientes afetados podem apresentar fraqueza de membros pélvicos, ataxia, déficits proprioceptivos, atrofia muscular, e diminuição de reflexos e tônus muscular^18,22,42.Em roedores com neuropatia periférica, observou-se duração de ação mais prolongada do anestésico local administrado pela via intratecal, porém, sem danos histológicos⁴⁷. Em humanos, sabe-se que os nervos de diabéticos são mais sensíveis para anestésicos locais, apresentando tempo de bloqueio mais prolongado, não sendo recomendado o uso rotineiro de vasoconstritores^48,49.

Animais diabéticos estão sujeitos à hipertensão, presente em quase 50% dos cães e menor proporção em gatos. Isto se deve à aterosclerose oriunda do aumento da lipólise, menor capacidade de vasodilatação, anormalidades eletrolíticas e espessamento do endotélio vascular em reposta ao aumento dos níveis de subprodutos da glicose^14. Consequentemente, a hipertensão aumenta o trabalho cardíaco, podendo resultar em remodelamento e disfunção do miocárdio, além de predispor o paciente à instabilidade hemodinâmica durante a anestesia^14,50.

Durante o procedimento cirúrgico oftálmico, observou-se que cães diabéticos têm maior propensão à hipotensão do que cães não diabéticos^3,23. Dentre as possíveis explicações estão a hipovolemia secundária à hiperglicemia e diurese osmótica, assim como a resposta dos fármacos anestésicos em uma população canina com idade mais avançada. A diurese osmótica pode resultar em desidratação, perda de íons de sódio e potássio, além de diminuir o volume circulante. De maneira similar, a hiperglicemia e alterações vasculares podem prejudicar a vasodilatação cerebral frente a hipercapnia e, associados à aterosclerose, podem diminuir a perfusão cerebral e causar isquemia cerebral^22,42. Portanto, é prudente administrar fluidoterapia no período pré-operatório para corrigir tais alterações e reduzir a instabilidade hemodinâmica durante o procedimento, além de monitorar a capnografia durante a anestesia^14,51. Além disso, pacientes diabéticos estão mais predispostos à regurgitação e aspiração devido ao atraso no esvaziamento gástrico e provavelmente se beneficiam da administração de metoclopramida e/ou maropitant, até mesmo para potencialmente reduzir a incidência de náusea e vômito pós-operatória^{14,18,42,52,53}.

A monitoração da glicemia deve perpetuar a cada 30-90 minutos até que o paciente consiga se alimentar. Para que esse período seja o mais breve o possível, recomenda-se não empregar sedação excessiva e, em casos de recuperação anestésica prolongada, a mesma seja revertida. Aqueles pacientes incapazes de se alimentar podem ser mantidos sob infusão de solução cristalóide balanceada glicosada 1-5% e administração de insulina regular a cada 6-8 horas^10,19. Tanto a hipoglicemia como a hiperglicemia podem prolongar a recuperação anestésica, causar disfunção do sistema nervoso central ou precipitar a cetoacidose diabética. Similarmente, pacientes diabéticos podem apresentar termorregulação alterada e, portanto, estão mais predispostos à hipotermia, preconizando medidas de prevenção e tratamento para tal^14,19. A monitoração seriada da glicemia, associada à administração de insulina e glicose de acordo com a necessidade do paciente e o controle da dor através do emprego de estratégias de analgesia multimodal podem minimizar o estresse e auxiliar na manutenção da homeostasia da glicose. No dia posterior ao procedimento cirúrgico, o paciente geralmente consegue retomar sua rotina usual de administração de insulina e alimentação^14,19.

Insulinoma

Insulinomas são tumores funcionais originados das células beta-pancreáticas das Ilhas de Langerhans no pâncreas, os quais secretam insulina de maneira excessiva e descontrolada. As células neoplásicas são menos sensitivas ao feedback negativo e, por isso, insulinomas secretam altas concentrações de insulina apesar da diminuição da concentração de glicose, resultando em hipoglicemia profunda^8,54,55. Apesar de raro, é o tumor endócrino pancreático mais comum em animais de companhia e é geralmente maligno, metastatizando frequentemente para linfonodos e fígado^8,10,56-58. O insulinoma é mais comum ser diagnosticado em cães de cinco a 12 anos de idade (média de nove anos), de porte médio a grande e sem apresentar pré-disposição sexual. Já em felinos, a incidência é muito rara e a idade de diagnóstico varia entre 12 a 17 anos (média de 14 anos), com uma super-representação da raça siamesa, sem apresentar pré-disposição sexual^59-70.

O diagnóstico presuntivo se dá a partir do histórico clinico, presença de hipoglicemia, sinais clínicos associados à concentração de glicose subnormal, melhora dos sinais clínicos após a administração de glicose ou alimentação e descarte de diagnósticos diferenciais que podem cursar com hipoglicemia, como hipoadrenocorticismo, insuficiência hepática, hipoglicemia juvenil, insuficiência de hormônio do crescimento, shunt portossistêmico, sepse e neoplasia não pancreática. Exames de imagem, como ultrassonografia abdominal e tomografia computadorizada, podem auxiliar na identificação e estagiamento pré-operatório do insulinoma⁵⁴.

Os sinais clínicos estão relacionados ao grau e duração da hipoglicemia e sua taxa de diminuição, causando alterações neuroglicopênicas e, em menor incidência, estímulo do sistema simpatoadrenal. O sistema nervoso consegue utilizar somente a glicose como fonte de energia e, em níveis baixos de glicose sanguínea, a sua difusão através da barreira hematoencefálica é severamente comprometida^8,54,55,72. Os sinais incluem letargia, fraqueza, paresia de posteriores, ataxia, colapso, intolerância ao exercício, convulsões, tremores musculares, taquicardia, fome e inquietação. Estes podem ocorrer intermitentemente, apresentando crises em intervalos espaçados, inicialmente precedidos por jejum, exercício ou stress^8,74. Paradoxalmente, episódios podem ocorrer após a ingestão alimentar, uma vez que as células neoplásicas respondem excessivamente ao aumento da glicemia pós-prandial. Ao decorrer da doença, os intervalos podem diminuir e intensificar a severidade. Episódios graves e prolongados de hipoglicemia podem resultar em necrose cortical laminar cerebral e levar ao coma e morte^8,54,72,75. Convulsões e inconsciência podem ocorrer em níveis glicêmicos inferiores a 50 mg/dL, entretanto, em animais cronicamente afetados, estes se adaptam à níveis de glicemia de 20-30 mg/dL⁸.

Os exames laboratoriais geralmente se encontram dentro dos valores de normalidade, com exceção da hipoglicemia. Ainda assim, a glicemia pode apresentar flutuação durante o dia, sendo possível encontrar concentrações de glicose normais. Nestes casos, amostras em jejum podem ser necessárias para confirmar a hipoglicemia^72,76. Outras possíveis anormalidades já publicadas na literatura incluem níveis elevados de albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, ácidos biliares, amilase e lipase, além de níveis diminuídos de ureia, creatinina, globulinas, potássio e fósforo. Entretanto, estes achados não são específicos e não possuem valor diagnóstico^{8,54,65,72,77,78.}

O tratamento cirúrgico para o insulinoma é considerado mais efetivo que o tratamento clínico isolado, uma vez que resulta em maior tempo de sobrevivência. Entretanto, grande parte dos animais devem também ser tratados clinicamente para estabilização pré-cirúrgica, controlando os sinais clínicos e doença residual pós-cirúrgica, e aumentando a estabilidade anestésica^{54,55,62,65,72,79}. Em casos de crise hipoglicêmica aguda, resultando em convulsões, o paciente deve ser tratado imediatamente para diminuir as chances de lesões cerebrais irreversíveis^72,80. Inicialmente, 0,5 mL/kg de glicose 50% deve ser administrado em 10 minutos com o objetivo de aumentar a glicemia para cessar os sinais clínicos, não de normalizar o valor da glicemia. A estabilização em alguns pacientes pode ser complicada uma vez que a administração de glicose pode induzir a liberação de insulina pelo tumor⁷². Após a estabilização, o paciente deve receber pequenas refeições frequentes e fluidoterapia associada à glicose 5%, além de iniciar o tratamento a longo prazo, o qual pode ser encontrado na literatura e não pertence ao escopo do presente artigo^{8,10,54,55,72}. Em casos de crises convulsivas refratárias, uma infusão contínua de fluidoterapia associada à glicose 2,5-5% na taxa de 3-4 mL/kg/h pode ser iniciada, seguida de dexametasona 0,5-1 mg/kg administrada em 6 horas e repetida a cada 12-24 horas, se necessária.  Caso o paciente ainda estiver em crise convulsiva após aumento da glicemia, administra-se diazepam 1 mg/kg e/ou propofol 2-6 mg/kg pela via intravenosa^55,72,81.

A estabilização pré-anestésica consiste em oferecer pequenas refeições frequentes para prevenir a liberação repentina de insulina. O uso de glicocorticoides em cães e gatos, e diazóxido ou análogos de somatostatina em cães podem inibir a secreção pancreática de insulina e melhorar a estabilização pré-anestésica^54,55,70,72. Não se recomenda realizar o jejum alimentar superior a 6 horas, devendo oferecer uma pequena porção de ração pastosa  2  a  6  horas previamente ao procedimento, a fim de evitar a hipoglicemia extrema. A administração indiscriminada de glicose deve ser evitada, a não ser que sinais clínicos, como alteração de comportamento, taquicardia, fraqueza muscular, tremores e convulsão, ocorram. Para tanto, a administração de solução cristalóide balanceada associada à glicose a 2,5-5% pode ser instituída. Durante o ato anestésico, o paciente deve receber solução cristalóide balanceada associada à glicose 2,5-5%, monitorando a glicemia a cada 15 ou 30 minutos, especialmente após a manipulação do tumor, a qual pode elevar a secreção de insulina. Almeja-se manter a glicemia superior a valores de 45 mg/dL, mas não atingir normoglicemia, uma vez que o insulinoma é um tumor reativo e funcional, precipitando a liberação de insulina perante o aumento da glicose^11,54,55,72.

A dor e o estresse irão resultar em ativação do sistema nervoso simpático, levando à liberação de catecolaminas e hiperglicemia. Portanto, os protocolos anestésicos devem considerar o controle da dor e os desafios de um procedimento abdominal em um paciente sujeito à hipoglicemia^55,82. Como medicação pré-anestésica, opioides podem ser administrados associados à acepromazina ou benzodiazepínicos. A administração de agonistas α2 adrenérgicos em pacientes com insulinoma é controversa, uma vez que estes podem suprimir a liberação de insulina, resultando em hiperglicemia^55,83-85. A administração de medetomidina, associado a um anticolinérgico e opioide, em cães com insulinoma diminuiu significativamente a concentração plasmática de insulina e aumentou a concentração de glicose, em comparação aos animais que não receberam o agonista α2 adrenérgico⁸⁵. No entanto, os animais que receberam a medetomidina apresentaram maior estabilidade hemodinâmica, sugerindo modulação superior das respostas autonômicas à nocicepção cirúrgica, além de menor necessidade de administração de solução glicosada no período transanestésico. A indução anestésica pode ser realizada com propofol ou etomidato, associado ou não a benzodiazepínicos ou doses baixas de quetamina, de acordo com as necessidades e vulnerabilidade hemodinâmica que se encontra o paciente. O uso de técnicas de anestesia locorregional, como anestesia epidural associado ou não à opioides, anestesia infiltrativa ou TAP block, é preconizado para reduzir o estresse e colaborar com analgesia multimodal. A manutenção anestésica pode ser realizada a partir da anestesia intravenosa parcial, com infusão contínua de analgésicos, proporcionando maior controle analgésico e redução de requerimento de anestésico inalatório. A manutenção da pressão arterial é crítica para manter uma perfusão esplâncnica adequada e reduzir as chances de pancreatite após o ato cirúrgico^11,55,86.

No período pós-operatório imediato, recomenda-se monitorar a glicemia a cada hora durante as primeiras 4-6 horas e, posteriormente, a cada 2-4 horas, sendo que a euglicemia ocorrerá logo em muitos casos^11,55. A hipoglicemia pós-cirúrgica persistente pode apresentar um prognóstico reservado, já que normalmente indica que há células neoplásicas residuais no paciente^8,87,88. A hiperglicemia pode ocorrer também após a ressecção do tumor, porém, é geralmente temporária. Tipicamente, as células beta remanescentes recuperam sua função secretora após alguns dias ou meses^11,55,72. Alguns casos, especialmente quando uma significativa parte do pâncreas for removido, podem desenvolver diabetes mellitus^87,88. Uma das grandes preocupações após a cirurgia pancreática é a pancreatite aguda, a qual ocorre em cerca de 10% de cães após remoção do insulinoma. Como medida preventiva, recomenda-se manter a fluidoterapia após o procedimento cirúrgico e oferecer pequenas refeições frequentes com baixo teor de gordura e carboidratos simples, e alto teor de fibra^11,89. Mesmo nos pacientes que não desenvolvem a forma completa da pancreatite, ainda podem apresentar inapetência e vômito, possivelmente se beneficiando da administração de antieméticos^72,87,90,91.

Considerações Finais

A anestesia em pacientes com distúrbios no pâncreas endócrino pode apresentar diversos desafios para o médico veterinário anestesista. Tanto na diabetes mellitus como no insulinoma, a estabilização previamente ao procedimento é de extrema importância para reduzir chances de complicações peri-anestésicas. Da mesma maneira, o conhecimento da fisiopatologia das duas doenças auxilia na manutenção da homeostasia da glicose, reduzindo as chances de desestabilização e efeitos detrimentais no paciente. O uso racional das técnicas e fármacos anestésicos mais indicados, cuidados tanto no período pré como pós-anestésico, a monitoração trans-anestésica, assim como o emprego da anestesia balanceada e analgesia multimodal para reduzir a incidência de intercorrências e estimulação do sistema nervoso simpático, contribuem para o sucesso na anestesia nesses pacientes especiais.

Bibliografia

¹Brodbelt, D.C.et al.Risk factors for anaesthetic-related deaths in cats: results from the confidential enquiry into perioperative small animal fatalities (CEPSAF). British Journal of Anaesthesia, v. 99, n. 5, p. 617-623, 2007.

²Brodbelt, D.C. et al. Results of the confidential enquiry into perioperative small animal fatalities regarding risk factors for the anesthetic-related death in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 233, p. 1096-1104, 2008.

³Oliver, J.A.C.et al. A comparison of anesthetic complications between diabetic and nondiabetic dogs undergoing phacoemulsification cataract surgery: a retrospective study. Veterinary Ophthalmology, v. 13, n. 4, p. 244-250, 2010.

⁴Blois, S.L.et al. Multiple endocrine diseases in cats: 15 cases (1997-2008). Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 12, n. 8, p. 637-642, 2010.

⁵Poppl, A.G.et al. Frequency of Endocrinopathies and Characteristics of Affected Dogs and Cats in Southern Brazil (2004-2014). Acta Scientiae Veterinariae, v. 44, n. 1, p. 1-9, 2016.

⁶Shoop-Worrall, S.J.W.et al. Mortality related to general anaesthesia and sedation in dogs under UK primary veterinary care. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v. 49, p. 433-442, 2022.

⁷Behrend, E.et al. 2018 AAHA Diabetes Management Guidelines for Dogs and Cats. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 54, p. 1-19, 2018.

⁸Eiler, K. Pancreatic Endocrine Tumors. In: Bruyette, D.S. Clinical Small Animal Internal Medicine Volume II. 1a ed. Iowa: John Wiley & Sons, 2020, p. 1297-1301.

⁹Rand, J.S. Diabetes Mellitus in Dogs and Cats. In: Bruyette, D.S.et al.Clinical Small Animal Internal Medicine. 1. ed. John Wiley & Sons: Hoboken, USA, 2020, p. 93-102.

¹⁰Feldman, E.C.; Nelson, R.W. Beta cell neoplasia: insulinoma. In: Feldman, E.C.; Nelson, R.W. Canine and feline endocrinology and reproduction. 3a ed. St Louis: Saunders Elsevier, 2004, p. 616-644.

¹¹Veres-Nyéki, K.O. Endocrine diseases. In: Duke-Novakovski, T. et al. BSAVA Manual of Canine and Feline Anaesthesia and Analgesia. 3. ed. British Small Animal Veterinary Association, 2016, p. 376-391.

¹²Reusch, C. Feline diabetes mellitus. In: Ettinger, S.J.; Feldman, E.D.Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7. ed. St Louis: Saunders Elsevier, 2010, p. 1796-1816.

¹³O´Brien, T.D. Pathogenesis of feline diabetes mellitus. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 197, p. 213-219, 2002.

¹⁴Fischer, B.L. Endocrine disease. In: Snyder, L.B.C.; Johnson, R.A. Canine and Feline Anesthesia and Co-Existing Disease. 1a ed. Iowa: John Wiley & Sons, 2015, p. 151-174.

¹⁵Rand, J.S.; Marshall, R.D. Diabetes mellitus in cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, v. 35, p. 211-224, 2005.

¹⁶Davison, L.J. Canine diabetes mellitus. In: Mooney, C.; Peterson, M. BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology. 4. ed., Gloucester: BSAVA Publications, 2012, p. 116-132.

¹⁷Rand, J.S. Feline diabetes mellitus. In: Mooney, C.; Peterson, M.BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology. 4. ed. Gloucester: BSAVA Publications, 2012, p. 133-147.

¹⁸Estrella, J.S.et al. Endoneurial microvascular pathology in feline diabetic neuropathy. Microvascular Research, v. 75, n. 3, p. 403-410, 2008.

¹⁹Adams, J.G.; Figueiredo, J.P.; Graves, T.K. Physiology, Pathophysiology, and Anesthetic Management of Patients with Gastrointestinal and Endocrine Disease. In: Grimm, K.A. et al. Veterinary Anesthesia and Analgesia.5. ed. Iowa: John Wiley & Sons, 2015, p. 641-677.

²⁰Norgate, D.J.et al. Comparison of two protocols for insulin administration and fasting time in diabetic dogs anaesthetized for phacoemulsification: A prospective clinical trial. Veterinary Record, e81, p. 1-8, 2021.

²¹Kohl, B.A.; Schwartz, S. Surgery in the patient with endocrine dysfunction. Anesthesiology Clinics, v. 27, p. 687-703, 2009.

²²Kadoi, Y. Anesthetic considerations in diabetic patients. Part I: preoperative considerations of patients with diabetes mellitus. Journal of Anesthesia, v. 24, p. 739-747, 2010.

²³Pacheco, P.F.et al. Anesthetic complications in diabetic dogs subjected to phacoemulsification. Pesquisa Veterinária Brasileira, v. 38, n. 7, p. 1423-1430, 2018.

²⁴Poppl, A.G.; Mottin, T.S.; Gonzalez, F.H.D. Diabetes mellitus remission after resolution of inflammatory and progesterone-related conditions in bitches. Research in Veterinary Science, v. 94, p. 471-473, 2014.

²⁵Nunes, V.A.et al. Progesterone induced apoptosis of insulin-secreting cells: insights into the molecular mechanism. Journal of Endocrinology, v. 221, p. 273-284, 2014.

²⁶Kim, I.et al. Remission of Progesterone-induced Diabetes Mellitus after Ovariohysterectomy in an Intact Female Dog. Journal of Veterinary Clinics, v. 36, n. 1., p. 74-77, 2019.

²⁷Robertshaw, H.J.; Hall, G.M. Diabetes mellitus anaesthetic management. Anaesthesia, v. 61, p. 1187-1190, 2006.

²⁸Kawamoto, M.et al. Relation of fructosamine to serum protein, albumin, and glucose concentrations in healthy and diabetic dogs. American Journal of Veterinary Research, v. 53, n. 5, p. 851-855, 1992.

²⁹Crenshaw, K.L.et al. Serum fructosamine concentration as an index of glycemia in cats with diabetes mellitus and stress hyperglycemia.  Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 10, p. 360-364, 1996.

³⁰Elliot, D.A.et al. Comparison of serum fructosamine and blood glycosylated hemoglobin concentrations for assessment of glycemic control in cats with diabetes mellitus. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 214, p. 1794-1798, 1999.

³¹Loste, A.; Marca, M.C. Fructosamine and glycated hemoglobin in the assessment of glycaemic control in dogs. Veterinary Research, v. 32, n. 1, p. 55-62, 2001.

³²Zeugswetter, F.K.; Beer, R.; Schwendenwein, I. Evaluation of fructosamine concentration as an index marker for glycaemic control in diabetic dogs. Veterinary Record, v. 190, n. 2, p. 51-86, 2022.

³³Grubb, T.et al. 2020 AAHA Anesthesia and Monitoring Guidelines for Dogs and Cats. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 56, n. 2, p. 59-82, 2020.

³⁴Kronen, P.W.M. et al. Comparison of two insulin protocols for diabetic dogs undergoing cataract surgery. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v. 28 ,p. 146-155, 2001.

³⁵Adami, C.et al. Effect of Insulin and Fasting Regimen on Blood Glucose Concentrations of Diabetic Dogs During Phacoemulsification. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 56, n. 1, p. 1-6, 2020.

³⁶Schaer, M.; Schermerhorn, T. Fundamentals for Today’s Insulin Therapy. Today’s Veterinary Practice. Disponível em: https://todaysveterinarypractice.com/ pharmacology/fundamentals-for-todays-insulin-therapy/. Acesso em: 07 de fev. 2023.

³⁷Duncan, A.E.et al. Role of intraoperative and postoperative blood glucose concentrations in predicting outcomes after cardiac surgery. Anesthesiology, v. 112, p. 860-871, 2010.

³⁸Bilotta, F.; Rosa, G. Glycemia management in critical care patients. World Journal of Diabetes, v. 3, p. 130-134, 2012.

³⁹Abdelmalak, B.B. et al.Preoperative blood glucose concentrations and postoperative outcomes after elective non-cardiac surgery: an observational study. British Journal of Anaesthesia, v. 112, p. 79-88, 2014.

⁴⁰Hwang, J.J.; Hwang, D.Y. Treatment of endocrine disorders in the neuroscience intensive care unit. Current Treatment Options in Neurology, v. 16, p. 271, 2014.

⁴¹Restitutti, F.et al. Plasma glucose, insulin, free fatty acids and cortisol concentrations in dexmedetomidine-sedated dogs with or without MK-467: a peripheral α-2 adrenoceptor antagonist. Veterinary Journal, v. 193, n. 2, p. 481-485, 2012.

⁴²Morgan, G.E.; Mikhail, M.S.; Murray, M.H.Clinical Anesthesiology, 4. ed., New York: McGraw-Hill, 2006.

⁴³Tanaka, K.et al. Differential effects of propofol and isoflurane on glucose utilization and insulin secretion. Life Science, v. 88, p. 96-103, 2011.

⁴⁴Behdad, S. et al. The Effects of Propofol and Isoflurane on Blood Glucose during Abdominal Hysterectomy in Diabetic Patients. Diabetes & Metabolism Journal, v. 38, n. 4, p. 311-316, 2014.

⁴⁵Yun, S.H.; Choi, Y.S. The Effects of Dexmedetomidine Administration on Postoperative Blood Glucose Levels in Diabetes Mellitus Patients Undergoing Spinal Anesthesia: A Pilot Study. Anesthesia and Pain Medicine, v. 6, n. 6, p. 1-6, 2016.

⁴⁶Candido, K.D. Regional anesthesia and the patient with preexisting neuropathy. Anesthesiology News, v. 35, p. 1-8, 2009.

⁴⁷Kroin, J.S.et al. Safety of local anesthetics administered intrathecally in diabetic rats. Pain Medicine, v. 13, p. 802-807, 2012.

⁴⁸Lirk, P.; Birmingham, B.; Hogan, Q. Regional anesthesia in patients with preexisting neuropathy. International Anesthesiology Clinics, v. 49, p. 144-165, 2011.

⁴⁹Levy, N.; Lirk, P. Regional anaesthesia in patients with diabetes. Anaesthesia, v. 76, n. S1, p. 127-135, 2021.

⁵⁰Benedicto, H.G.et al. Structural arrangement of the cardiac collagen fibers of healthy and diabetic dogs. Microscopic Research and Technology, v. 74, p. 1018-1023, 2011.

⁵¹Wall, R.T. Endocrine disease. In: Hines, R.L.; Marschall, K. Stoelting’s Anesthesia and Co-existing Disease. 5. ed., Philadelphia: Churchill Livingstone, 2008, p. 365-406.

⁵²Johnson, R.A. Maropitant prevented vomiting but not gastroesophageal reflux in anesthetized dogs premedicated with acepromazine-hydromorphone. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v. 41, n. 4, p. 406-410, 2014.

⁵³Moyer, A.L.et al. Low incidence of postoperative nausea, vomiting, regurgitation, and aspiration pneumonia in geriatric dogs receiving maropitant, famotidine, and fentanyl as part of an anesthesia protocol. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 260, n. S1, p. S46-S51, 2022.

⁵⁴Buishand, F.O.; Kirpensteijn, J. Canine and Feline Insulinoma. In: Monnet, E. Small Animal Soft Tissue Surgery. 1. ed. Iowa: John Wiley & Sons, 2013, 32-42.

⁵⁵Goutal, C.M.et al. Insulinoma in Dogs: A Review. Journal of the American Hospital Association, v. 48, p. 151-163, 2012.

⁵⁶Elie, M.S.; Zerbe, C.a. Insulinoma in dogs, cats and ferrets. Compendium: Continuing Education for Veterinarians, v. 17, n. 1, p. 51-59, 1995.

⁵⁷Guyton, A.C., Hall, J.E. Insulin, glucagon and diabetes mellitus. In: Guyton, A.C.; Hall, J.E. Textbook of medical physiology. 11. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006, 961-977.

⁵⁸Ganong, W.F. Endocrine functions of the pancreas and regulation of carbohydrate metabolism. In: Ganong, W.F. Review of medical physiology. 19. ed. Stamford: Appleton & Lange, 1999, p. 318-339.

⁵⁹Kruth, A.; Feldman, E.; Kennedy, P. Insulin-secreting islet cell tumors: establishing a diagnosis and the clinical course for 25 dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 181, p. 54-58, 1982.

⁶⁰McMillan, F.; Barr, B.; Feldman, E. Functional pancreatic islet cell tumor in a cat. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 21, p. 741-746, 1985.

⁶¹Leifer, C.; Peterson, M.; Matus, R. Insulin-secreting tumor: diagnosis and medical and surgical management in 55 dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 188, p. 60-64, 1986.

⁶²Caywood, D.D.et al. Pancreatic insulin-secreting neoplasms; clinical, diagnostic, and prognostic features in 73 dogs. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 24, p. 577-584, 1988.

⁶³O’Brien, T.D. et al. Pancreatic endocrine tumor in a cat: clinical, pathological, and immunohistochemical evaluation. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 26, p. 453-457, 1990.

⁶⁴Hawks, D.et al. Insulin-secreting pancreatic (islet cell) carcinoma in a cat. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 6, p. 193-196, 1992.

⁶⁵Tobin, R.L.et al. Outcome of surgical versus medical treatment of dogs with beta cell neoplasia: 39 cases (1990-1997). Journal of the American Animal Hospital Association, v. 215, p. 226-230, 1999.

⁶⁶Kraje, A.C. Hypoglycemia and irreversible neurologic complications in a cat with insulinoma. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 223, n. 6, p. 812-814, 2003.

⁶⁷Greene, S.; Bright, R. Insulinoma in a cat. Journal of Small Animal Practice, v. 49, p. 38-40, 2008.

⁶⁸Madarame, H.et al.Retrospective study of canine insulinomas: eight cases (2005-2008). Journal of Veterinary Medical Science, v. 71, p. 905-911, 2009.

⁶⁹Schaub, S.; Wigger, A. Ultrasound-aided diagnosis of insulinoma in a cat. Tierarztliche Praxis Ausgabe K: Kleintiere/Heimtiere, v. 41, p. 338-342, 2013.

⁷⁰Gifford, C.H.et al. Diagnosis of insulinoma in a Maine Coon cat. Journal of Feline Medicine and Surgery Open Reports, v. 6, n. 1, doi: 10.1177/2055116919894782, p. 1-10, 2020.

⁷¹Boari, A.et al. Hypoglycemia in a dog with leiomyoma of the gastric wall producing an insulin-like growth factor II-like peptide. European Journal of Endocrinology, v. 132, p. 744-750, 1995.

⁷²Buishand, F.O. Current Trends in Diagnosis, Treatment and Prognosis of Canine Insulinoma. Veterinary Sciences, v. 9, n. 540, p. 1-12, 2022.

⁷³Zini, E.et al. Paraneoplastic hypoglycemia due to an insulin-like growth factor type-II secreting hepatocellular carcinoma in a dog. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 21, p. 193-195, 2007.

⁷⁴Steiner, J.M.; Bruyette, D.S. Canine Insulinoma. Compendium: Continuing Education for Veterinarians, v. 18, p. 13-25, 1996.

⁷⁵Capen, C.C.; Martin, S.L. Hyperinsulinism in dogs with neoplasia of the pancreatic islets: a clinical, pathologic, and ultrastructural study. Veterinary Pathology, v. 6, p. 309-341, 1969.

⁷⁶Mellanby, R.J.; Herrtage, M.E. Insulinoma in a normoglycaemic dog with low serum fructosamine. Journal of Small Animal Practice, v. 43, p. 506-508, 2002.

⁷⁷Lester, N.V.et al. Scintigraphic diagnosis of insulinoma in a dog. Veterinary Radiology and Ultrasound, v. 40, p. 174-178, 1999.

⁷⁸Fernandez, N.J.; Narton, J.; Spotswood, T. Hypoglycemia in a dog. Canadian Veterinary Journal, v. 50, p. 423-426, 2009.

⁷⁹Polton, G.A. et al. Improved survival in a retrospective cohort of 28 dogs with insulinoma. Journal of Small Animal Practice, v 48, p. 151-156, 2007.

⁸⁰Shimada, A.et al. Hypoglycaemic brain lesion in a dog with insulinoma. Journal of Comparative Pathology, v. 122, p. 67-71, 2000.

⁸¹Harris, M.E.; Weatherton, L.; Bloch, C.P. Glucagon therapy in canines with an insulinoma: A retrospective study of 11 dogs. Canadian Veterinary Journal, v. 61, p. 737-742, 2020.

⁸²Hess, R.S. Insulin secreting islet cell neoplasia. In: Ettinger, S.J.; Feldman, E.D.Textbook of veterinary internal medicine. 6. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2005, p. 1560-1563.

⁸³Ambrisko, T.D.; Hikasa, Y. Neurohormonal and metabolic effects of medetomidine compared with xylazine in beagle dogs. Canadian Journal of Veterinary Research, v. 66, n. 1, p. 42-49, 2002.

⁸⁴Bouillon, J. et al. Effects of dexmedetomidine on glucose homeostasis in healthy cats. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 22, n. 4, p. 344-349, 2020.

⁸⁵GUEDES, A.G.P.; RUDE, E.P. Effects of pre-operative administration of medetomidine on plasma insulin and glucose concentrations in healthy dogs and dogs with insulinoma. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v. 40, n. 5, p. 472-481, 2013.

⁸⁶Macclaran, J.K. et al. Laparoscopic Resection of a Pancreatic β Cell Tumor in a Dog. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 53, p. 338-345, 2017.

⁸⁷Del Busto, I.et al. Incidence of postoperative complications and outcome of 48 dogs undergoing surgical management of insulinoma. Journal of Veterinary Internal Medicine,v. 34, p. 1135-1143, 2020.

⁸⁸Cleland, N.T.; Morton, J.; Delisser, P.J. Outcome after surgical management of canine insulinoma in 49 cases. Veterinary Comparative Oncology, v. 21, p. 428-441, 2021.

⁸⁹Mama, K. Anesthesia for Pancreatic Disease. Clinician´s Brief. ed. jun., p. 91-94, 2013.

⁹⁰Tryfonidou, M.A.; Kirpensteijn, J.; Robben, J.H. A retrospective evaluation of 51 dogs with insulinoma. Veterinary Quarterly, v. 20, suplem. S1, p. 114-115, 1998.

⁹¹Hixon, L.P.et al. Risk factors for gastrointestinal upset and evaluation of outcome following surgical resection of canine pancreatic β-cell tumors. Canadian Veterinary Journal, v. 60, p. 1312-1318, 2019.