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Por Aline Machado De Zoppa, Cristiane Martos Lima de Carvalho e Gustavo Di Francesco Capeli Silva

Importância do estadiamento no Tratamento do Mastocitoma cutâneo em pequenos animais

A pele é o local que mais frequentemente é afetado por qualquer forma de mastocitoma nos pacientes

Mastocitomas:

  A proliferação excessiva de mastócitos neoplásicos que se originam na derme são chamadas de mastocitomas, no qual compreendem um grupo de processos caracterizados por um aumento de mastócitos na pele e em outros órgãos e sistemas. A pele é o local que mais frequentemente é afetado por qualquer forma de mastocitoma nos pacientes, existem várias denominações para os tumores envolvendo mastócitos, dentre eles: tumor de células mastocitárias, mastocitoma ou sarcoma mastocitário (PRADO, et al. 2012). O mastocitoma cutâneo é mais comum de ser encontrado no tronco (50-60%), seguido dos membros (25-40%) e cabeça e pescoço (10%). A região de dorso, cauda e escroto são afetados com menos frequência segundo (SOUZA, et al. 2018 apud WELLE et al. 2008).

A terceira neoplasia cutânea mais comum em cães é o mastocitoma segundo (DALECK, 2017), respondendo por 20,9 a 22,4% de todos os tumores cutâneos nessa espécie. A literatura descreve uma maior ocorrência dessa neoplasia em cães sem raça definida (SRD) e em cães das raças Boston Terrier, Bulldog, Golden Retriever, Beagle, Teckel, Sharpei, Boxer e Labrador Retriever de acordo com (DALECK 2017, RECH et al. 2004 apud VAIL 1996), sendo essas duas últimas raças indicadas por (SIMÕES, et al 1994) as mais acometidas.  Existem autores que descrevem haver uma possível predisposição genética para a ocorrência desse tumor em cães das raças Boxer, Bull Terrier e Boston Terrier, visto que tais raças são oriundas do cruzamento de cães da raça Bulldog com Terrier Inglês, sugerindo assim que haja uma causa genética subjacente. Recentemente, alguns autores observaram associação significativa entre a expressão de IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), que está envolvido na via ativadora da mitose, da transcrição e na via inibidora da apoptose, e o porte de animais acometidos por mastocitoma. Logo, sugere-se que o porte possa influenciar no surgimento de mastocitomas, ligados aos receptores do tipo tirosinoquinase e seus ligantes, como no caso do IGF-1. (DALECK, 2017)

  Quanto a predisposição sexual para a ocorrência dessa neoplasia, não existem relatos. Contudo, sua incidência aumenta de acordo com a idade, com média em torno de 8,5 anos. Entretanto, a ocorrência dessa neoplasia em cães jovens da raça Sharpei é descrita por alguns autores. (DALECK 2017, BLACKWOOD 2012)

Etiopatogênia

  A etiopatologia do mastocitoma canino ainda é desconhecida. Porém sugere-se uma associação coma inflamação crônica ou aplicação de irritantes à pele, embora alguns estudos terem sugerido, carcinógenos tópicos, fatores hereditários e inclusive transmissões horizontais, por meio de infecções virais. (LOPES, 2014; DALECK, 2017)

A diferenciação, sobrevivência e o funcionamento de mastócitos não neoplásicos, dependem de interações de fatores de crescimento com o receptor tiroquinase Kit, e nos últimos anos, mutações no proto-oncogene c-KIT, principalmente no éxon 11, podem estar envolvidas na etiologia dessa neoplasia. Tal alteração torna o receptor Kit ativo, mesmo na ausência de fatores estimuladores, culminando com uma sinalização amplificada e/ou persistente, responsável pela multiplicação anômala dos mastócitos, segundo estudos (DALECK 2017, DOBSON & SCASE 2007, ZEMKE et al 2002).

E é indicado que a mutação no proto-oncogene c-KIT esteja presente em 25 a 40% dos mastocitomas, estando inclusive relacionada com o prognóstico do paciente, visto que sua ocorrência normalmente está associada a tumores indiferenciados. (DALECK, 2017)

Outra possibilidade que vem sendo discutida nos últimos anos é o envolvimento da via de sinalização PI3 K/AKT/mTOR (fosfaditilinositol 3 quinase/proteinoquinase B/alvo da rapamicina em mamíferos), que é responsável pela regulação de uma variedade de processos celulares, entre eles a sobrevivência, a migração, a síntese proteica e a progressão do ciclo celular. Esta tem sido apontada como a segunda via mais alterada em processos neoplásicos. Alguns autores, inclusive, demonstraram que a via de sinalização da PI3K apresenta um papel essencial no crescimento, na sobrevivência e no funcionamento de mastócitos não neoplásicos. Recentemente, observou-se que essa via desempenha papel crucial no desenvolvimento do mastocitoma canino, já que a utilização de inibidores específicos da via foi capaz de inibir o crescimento de linhagens celulares de mastocitoma canino; além disso, recentemente foi verificada associação significativa entre diferentes intensidades de imunomarcação de componentes dessa via, como as proteínas AKT fosforilada no seu sítio treonina 308 e S6 K1 fosforilada em seu sítio treonina 389 e o prognóstico de cães com mastocitoma cutâneo. (DALECK, 2017)

Estadiamento do Mastocitoma

Após o diagnóstico do mastocitoma, o estadiamento vem como um método para estabelecer o prognóstico e o tratamento do paciente, através de uma classificação que determinará a extensão da doença, visto que está possui alto potencial em desenvolver metástases. (DALECK, 2017)

Estadiamento clínico:

O sistema proposto pela Organização Mundial da Saúde (OMS) é utilizado como base para o estadiamento clínico, no qual são avaliados três elementos:

T= Tumor primário, caracterizado pela extensão da neoplasia no local primário e pelo envolvimento de estruturas adjacentes;

N= Linfonodos regionais (Do inglês node);

M= Metástases à distância.

Este sistema é utilizado juntamente com a graduação histológica para auxiliar com o prognóstico e a terapia que será estabelecida. (LOPES, 2014)

No quadro 1 vemos o estadiamento clínico segundo OMS em 2011 e na tabela 1 vemos o estadiamento revisado.

Tabela2: Estadiamento clínico do mastocitoma canino

Extraído de DALECK, 2017. *Oncologia em Cães e Gatos, 2ª edição

Estadiamento Histopatológico segundo Patnaik:

No exame histopatológico o sistema que determinada três graus é o mais usado para a classificação dos mastocitomas segundo Patnaik et al. (1984) (Quadro 2): grau I para tumores que estão restritos a derme superficial, o grau II para tumores estendidos em derme profunda e subcutâneo, estes por sua vez possuem pouco pleomorfismo e seu índice mitótico é superior ao grau I, mesmo que seja menor que dois por campo sob o aumento de 40x. Já o de grau III são tumores que se estendem ao tecido subcutâneo e geralmente são compostos por células anaplásicas de tamanha variável, de núcleo e nucléolo proeminentes. Figuras mitóticas são frequentes e muitas são atípicas em mastocitomas menos bem diferenciados, nestes tumores os infiltrados eosinofílicos, colagenólise multifocal e glândulas apócrinas dilatadas irão ajudar no diagnóstico. (MELO 2013, PATNAIK et al. 1984)

Estadiamento Histopatológico segundo Kiupel:

Uma classificação em dois graus foi sugerida por Kiupel et al. em 2011, sendo este alto ou baixo grau histopatológico, o principal motivo foi para estabelecer um prognóstico mais preciso em relação a biologia dos mastocitomas, particularmente os classificados como grau II. (LOPES 2014, KIUPEL et al. 2011)

Para estabelecer uma concordância maior entre os patologistas esta catalogação foi planejada, o diagnóstico de alto grau é baseado nos seguintes critérios: Deve-se ter pelo menos 7 figuras mitóticas em 10 campos de maior aumento; Pelo menos 3 células multinucleadas (De ≥3 núcleos) em 10 campos de maior aumento; Pelo menos 3 “núcleos bizarros’’ em 10 campos de maior aumento e presença e cariomegalia. (LOPES 2014, KIUPEL et al. 2011)

Com a utilização deste sistema de classificação proposta, os patologiastas foram capazes de identificar tumores agressivos de acordo com sua biologia de maneira mais consistente e de menor ambiguidade comparado ao sistema proposto por Patnaik et al. (1984). As neoplasias de alto grau foram associadas com menos tempo livre da doença, ou desenvolvimento de uma nova neoplasia e com menor tempo de sobrevida, sendo a média inferior a 3 meses, o que foi bastante significante. Porém a média de sobrevida foi maior que 2 anos para tumores de baixo grau. (LOPES 2014, KIUPEL et al. 2011)

Desta maneira, o estabelecimento do comportamento da neoplasia na população aliado ao conhecimento da biologia e evolução esperada nos pacientes permite ao clínico traçar um plano de tratamento de acordo com cada caso que se apresente.

A constatação em números de uma observação comumente realizada quando do atendimento de pacientes com mastocitoma , vem fortalecer as decisões em relação aos casos atendidos, principalmente num momento em que a Oncologia caminha para a personalização dos protocolos, escolhendo a melhor opção de acordo com cada paciente tratado.

Desta maneira , realizou-se a observação dos pacientes atendidos no Hospital Veterinário da Anhembi Morumbi, informando gênero, raça, idade do animal ao descobriu a doença (sendo levada em conta o início do aparecimento da neoplasia segundo o tutor) e sua sobrevida, manifestações clínicas, localização e tamanho da lesão, ocorrência de metástases a distância (por meio de exames como ultrassom abdominal e radiografia de tórax) e tratamentos recomendados. Foram levantados 169 casos de mastocitoma cutâneo, entre os anos de 2015 e 2019.

Como visto em literatura a maior prevalência é em cães, dos 169 casos 165 eram cães e só foram diagnosticados 4 gatos com a afecção. Dentre as raças mais acometidas se destacam o Boxer, o Golden Retriever, o Pitbull e o Labrador Retriever, como apontado em trabalhos (DALECK 2017, SIMÕES 1994, RECH et al. 2004 apud VAIL 1996), porém a maior casuística foi pelos SRD (Sem raça definida) o que afirma (DALECK, 2017). Ao comparar com os gatos 3 eram SRD e 1 da raça Exotic Shorthair.

Gráfico 1- Raças de cães com mastocitoma, atendidos no serviço do Hospital Veterinário Anhembi Morumbi, de 2015 a 2019

Quando pensamos no sexo dos animais identificamos 94 cadelas, 71 cães, 2 gatas e 2 gatos. Desses 106 foram castrados, 38 não eram castrados e 25 não haviam informação sobre a castração na ficha do paciente.

Ao avaliar a idade desses pacientes foi possível constatar que o mastocitoma cutâneo foi descoberto na maioria dos casos quando o animal possuía entre 73 a 108 meses de vida (6 a 9 anos de vida), porém muitos apresentaram a neoplasia com menos de 73 meses (6 anos).

Gráfico 2- Idade com a qual o animal foi diagnosticado com mastocitoma

Um dos métodos para a avaliação e estadiamento da lesão foi a localização, dividimos em 4 regiões para melhor visualização, essas foram: Cabeça/Pescoço; Tronco dorsal/Abdominal; Períneo; Membro torácico/pélvico. E para aqueles que tivessem mais de 2 regiões acometidas identificamos como generalizado.

  Segundo (FURLANI et al. 2008 apud BOSTOCK 1973) não há diferença significativa quanto à sobrevida entre cães com mastocitoma em diferentes regiões do corpo, porém ao avaliar as regiões afetadas (DOBSON & SCASE, 2007) aponta que aqueles que se encontram em junções mucocutâneas e região inguinal costumam ser mais agressivos e possuem maior propensão em gerar metástases. Notamos que a grande maioria das neoplasias se concentravam em tronco abdominal, seguido de membro pélvico como ilustra o gráfico abaixo, isto corrobora com as regiões mais afetadas pelo mastocitoma segundo (SOUZA, et al. 2018 apud WELLE et al. 2008).

Gráfico 3 – Localização e número de lesões neoplásicas diagnosticadas como mastocitoma

Em muitos casos foram feitas a medição da neoplasia por meio de paquímetros no primeiro atendimento do paciente, para acompanhamento da evolução do quadro e planejamento cirúrgico, e se chegou a esse resultado:

Gráfico 4 - Tamanho das neoformações

Através deste gráfico concluímos que a maioria das formações passaram por medição, cerca de 129 e 48 não haviam informações na ficha. De acordo com (PRADO, et al 2012) o mastocitoma surge como um aumento de volume, apresentando cerca de 2 a 5 centímetros de diâmetro. Na análise feita grande parte das formações se concentra entre 2,1 a 4 centímetros, apontando o tamanho no qual os tutores identificam a formação ou se preocupam a ponto de procurarem auxílio para o médico veterinário. Porém é perceptível que o número de neoplasias que chegam com uma tamanho superior ao da maioria é alto, onde tivemos 13 pacientes com formações com mais de 9,1 centímetro, o que muitas vezes acaba aparecendo em hospitais escola.

Por meio da inspeção e palpação foi feita a descrição das lesões, estabelecemos os seguintes padrões: Macia ou firme; Aderida ou não aderida; Ulcerada ou não ulcerada; Alopécica ou não alopécica; Eritematosa.

De acordo com os dados levantados e considerando que os pacientes poderiam apresentar mais de uma descrição, tivemos 8,2% animais com formações aderidas, 17,1% não aderidas, 20,7% tinham formações de consistência macias e 21,3% firmes, 9,4% eram alopécicas e 4,7% eritematosas, 21,3% apresentaram ulceração e 64 animais não tinham informações sobre a descrição da lesão.

  Ao avaliar a anamnese em busca da sintomatologia dos pacientes, foi observado que na maioria dos casos (122 de 169) os animais não apresentaram nenhum sintoma sistêmico em decorrência do mastocitoma, 17 apresentaram prurido na lesão, 9 chegaram a apresentar episódios de êmese e os outros 21 apresentaram sintomas isolados como apatia, hiporexia, apetite caprichoso, diarreia, sensibilidade ao toque da lesão, em alguns a tosse/espirro/convulsão foi detectado em pacientes com afecções concomitantes.

Os exames complementares também foram utilizados para o estadiamento dos pacientes, dentre eles a citologia para triagem do paciente e a radiografia de tórax, o ultrassom abdominal, ambos realizados para detecção de metástase a distância.

Gráfico 5 - Alterações apresentadas em RX
Gráfico 6 - Alterações apresentadas em US

De acordo com o gráfico apresentada acima, 7 animais apresentaram alterações na radiografia de tórax, o que foi indicio de possível metástase em pulmão. Já ao analisar o ultrassom, 54 animais demonstraram a presença de formações em órgãos abdominais, como fígado, baço, linfonodo e 1 em região de pâncreas.

Ao avaliar as citologias realizadas, 118 pacientes foram diagnosticados com Mastocitoma, 1 obteve o laudo de neoplasia de anexo cutâneo e não realizou  histopatológico, 2 obtiveram as amostras contaminadas, um identificado por Lipoma e outro por carcinoma foram confirmados com o histopatológico como sendo  Mastocitoma. Os 47 restantes não realizaram citologia por motivos diversos.

Para confirmar o estadiamento contamos com o laudo histopatológico que foi realizado na maioria dos pacientes, após a ressecção cirúrgica da neoplasia, por meio de diversas técnicas expostas na tabela abaixo. A confirmação da origem tumoral pelo exame histopatológico garante tratar-se de mastocitoma realmente. Infelizmente ainda é muito difícil obter autorização para realizar estes exames quando o paciente não é encaminhado a ressecção cirúrgica, sendo uma dificuldade maior na definição do tratamento.

As informações que o histopatológico nos traz sobre o comportamento do tumor são essenciais para definirmos o tipo de tratamento que será instituído, bem como para entendermos como aquele tumor em especial vai se comportar na evolução da doença.

Há também a Imuno-histoquímica, técnica complementar ao exame histopatológico, a qual possui importância fundamental na definição do tratamento em alguns pacientes. Esta técnica ainda não é realizada de rotina, geralmente devido ao seu custo mais elevado, mas é fundamental na determinação do prognóstico do paciente na maioria dos casos atendidos.

A maioria dos pacientes passou por excisão cirúrgica completa da neoformação. Cerca de 5 pacientes tiveram a realização da biópsia incisional, destes um possuía formação em região de cabeça, dois em períneo e dois em membro torácico, sendo uma delas de grandes dimensões, cerca de 10x7cm.

De acordo com o laudo histopatológico, avaliamos a descrição das neoplasias, acometimento de linfonodos e as margens cirúrgicas. Estas neoplasias foram caracterizadas em sua grande maioria entre Mastocitomas de Grau I, II ou II segundo (PATNAIK, et. Al. 1984) e Alto ou Baixo Grau de acordo com (KIUPEL, et al. 2011). Dos 169 animais avaliados, 131 possuíam o laudo histopatológico. Avaliando a tabela abaixo é possível visualizar que existiu uma grande variedade nos resultados do histopatológico, porém a prevalência foi de mastocitoma de grau II segundo (PATNAIK, et al. 1984), e baixo grau de acordo com (KIUPEL, et al. 2011).

Ainda avaliando o laudo de histopatológico, foi observada a informação com relação ao número de mitoses, em comparação com a sobrevida desses pacientes, pois de acordo com (NATIVIDADE 2014, ROMANSIK et al. 2007) na ausência de exames mais específicos como Imuno-histoquímica, o índice mitótico é um fator prognóstico muito importante, ainda mais se somado as graduações histológicas do laudo.

  As margens cirúrgicas permaneceram livres em 62 pacientes, 5 obtiveram suas margens exíguas, 35 margens apresentaram-se comprometidas, os 67 pacientes restantes não realizaram a cirurgia e/ou histopatológico.

Quando avaliados os linfonodos regionais 32 estavam acometidos, desses 2 pela classificação HN2, 27 não tiveram o seu acometimento e os 110 restantes dos pacientes não tiveram a realização da cirurgia e/ou histopatológico.

  Ao se avaliar a imuno-histoquímica vemos que dentre todos os pacientes analisados no trabalho, apenas 8 realizaram o exame, onde foram comparadas o c-kit e o Ki-67 com a sobrevida dos pacientes. O receptor de célula tronco (KIT) tem um papel importante na etiologia dos mastocitomas, ele é expresso normalmente por mastócitos e células hematopoiéticas, e a ativação da via de transdução de sinal KIT desempenha um papel no crescimento e desenvolvimento de mastócitos normais. Ele é codificado pelo proto-oncogenese c-kit, cuja desregulação é encontrada em células neoplasias segundo (DOBSON & SCASE, 2007). Dos animais avaliados a maioria apresentou c-kit padrão I, apenas 1 não havia informações sobre o Ki-67, nos outros pacientes vemos q apenas 2 tiveram um numero elevado na média de células chegando a 23%. O Ki-67 é um antígeno expresso durante o ciclo celular que pode ser detectado por imuno-histoquímica e estudos demonstraram ser um fator prognóstico independente, independente do grau histológico. Assim, a imuno-histoquímica do Ki67 é um marcador prognóstico quantitativo não subjetivo e promissor para prever com precisão o comportamento do mastocitoma de acordo com (DOBSON & SCASE 2007, VASCELLARI et al. 2013, WEBSTER et al. 2007).

Por meio da tabela indicada acima e levando em conta que a sobrevida foi relatada de acordo com o início e o fim do tratamento e/ou acompanhamento do animal no hospital veterinário, vemos que a maior sobrevida foi para o animal com c-kit I e 1% de células mutadas (3 anos e 4 meses), o que indicou um prognóstico favorável para o paciente, e aquele com c-kit II e 23% de células mutadas chegou a uma sobrevida baixa, de aproximadamente 1 mês.

Assim pudemos concluir que neste trabalho os pacientes,  cães SRD são os mais acometidos pelo mastocitoma, no atendimento do Hospital Veterinário Anhembi Morumbi, seguidos pelos cães das raças Labrador Retriever, Golden Retriever, Pitbull e Boxer, sem distinção de sexo e com idades entre 6 a 12 anos em sua maioria, ainda que tenha havido um número significativo de casos com menos de 6 anos.

Em sua maioria, os nódulos aparecem solitários, com diâmetro maior que 3 cm na maioria, embora a diferença do número de pacientes com nódulos menores não seja significativa.

Vale destacar a importância de se realizar os exames de imagem na triagem do paciente, com intuito de se estabelecer a conduta terapêutica, visto que com advento dos exames de radiografia e ultrassom, podemos detectar a presença de metástases a distância.

A maior parte dos pacientes apresentou mastocitoma de grau II, baixo grau, seguidos de grau II alto grau, sendo importante observar o número de mitoses para melhor prognóstico em relação ao tratamento.

A região mais afetada foi o tronco, seguida do abdômen, o que facilita a excisão cirúrgica, devido a possibilidade de se estabelecer uma margem livre com maior facilidade.

A citologia realizada após a punção aspirativa por agulha fina (PAAF), comprovou sua acurácia para diagnosticar o mastocitoma. O exame histopatológico após a excisão cirúrgica, permitirá definir o grau do tumor e determinar o tratamento e prognóstico do paciente.

Cerca de 76% dos pacientes foram submetidos a procedimento cirúrgico e 48% foram orientados a realizar quimioterapia adjuvante. Dentre os pacientes tratados, apenas 7,7% apresentaram recidiva.

A terapia alvo, passou a ser usada mais amplamente no Brasil após abril de 2019, quando a medicação passou a estar disponível no mercado. Portanto, apenas dois de nossos pacientes, com formações generalizadas, foram submetidos ao uso do inibidor de tirosina quinase, obtendo sucesso com a redução significativa das formações e controle da doença.

Assim, fica claro que o mastocitoma é uma doença complexa, que exige diversos conhecimentos para que o veterinário possa determinar o melhor tratamento possível ao seu paciente.  Quanto mais conhecimento pudermos ter em relação ao comportamento do tumor, melhor poderemos intervir e tratar de nossos pacientes, lembrando sempre da qualidade de vida aos dias de sobrevida e não apenas dias a mais vividos.

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ZEMKE, D.; YAMINI, B.; YUZBASIYAN-GURKAN, V. Mutations in the juxtamembrane domain of c-KIT are associated with higher grade mast cell tumors in dogs. Vet. Pathol., v.39, p.529-535, 2002. Disponível em: < http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-09352004000400004 >. 

Aline Machado De Zoppa

Formada na FMVZ-USP em 1995; Residência e mestrado em Cirurgia na FMVZ-USP; Professora de cirurgia desde 2001, atualmente na Universidade Anhembi Morumbi; Atendimento em cirurgia de tecidos moles e oncologia; Coordenadora Clínica do HOVET-UAM desde 2017; Membro da ABROVET e do PSICONVET.

Cristiane Martos Lima de Carvalho

Graduanda em Medicina Veterinária pela Universidade Anhembi Morumbi (UAM) de 2015 a 2020; Vice-presidente do grupo de estudos de oncologia veterinária GEONCO UAM de 2018 a 2019; Projetista em Oncologia de pequenos animais no HOVET-UAM de 2018 a 2019.

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Gustavo Di Francesco Capeli Silva

Graduando em Medicina Veterinária pela Universidade Anhembi Morumbi (UAM) de 2015 a 2020; Presidente do grupo de estudos de oncologia veterinária GEONCO UAM de 2018 a 2019; Projetista em Oncologia de pequenos animais no HOVET-UAM de 2018 a 2019.